肥厚性硬脑膜炎由Charcot和Joffrov在1869年首次提出, 是一种少见的神经系统疾病, 表现为硬脑膜慢性炎症和增厚, 可累及颅底、大脑镰、小脑幕、静脉窦等多部位, 临床症状多样, 患者常以头痛、脑神经功能受损和共济失调症状就诊[1,2,3,4]。本病按照病因可分为继发性和特发性, 其中继发性肥厚性硬脑膜炎病因常为炎症、外伤、肿瘤及自身免疫性疾病[5];特发性肥厚性硬脑膜炎目前无明确病因, 但其中一部分患者外周血中可检测出核周型抗中性粒细胞胞浆抗体 (perinuclearantineutrophil cytoplasmic antibody, p-ANCA) 阳性, 故命名为p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎。p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎国外仅报道数十例, 而国内自2012年首次报道以来, 至今仅报道8例。我院最近诊治1例p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎, 病初误诊为系统性血管炎, 后经头颅MRI增强扫描确诊, 现结合相关文献报告如下。
男, 55岁。因双腿腓肠肌疼痛、眼结膜充血2年余, 反复头痛6月余入院。患者2年前因双腿腓肠肌疼痛、眼结膜充血首次入住我院风湿免疫科, 查红细胞沉降率 (ESR) 72 mm/h, C-反应蛋白 (CRP) 49.6 mg/L, 抗髓过氧化物酶 (MPO) 抗体72.7 RU/ml, 抗蛋白酶3 (PR3) 抗体2.0 RU/ml。肌电图示右侧腓肠神经感觉传导速度减慢。诊断:ANCA相关性血管炎?给予甲泼尼龙、环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物治疗, 出院后继续予醋酸泼尼松30 mg每日1次口服, 甲氨蝶呤7.5 mg每周1次口服。患者病情稳定, 糖皮质激素渐减量, 后复查MPO抗体、ESR、CRP渐下降并恢复正常。半年前患者出现右侧角膜炎, 曾在我院眼科门诊给予对症处理后好转。近半年来患者无明显诱因出现反复发作性头痛, 曾3次入住我院风湿免疫科及神经内科, 查MPO抗体最高为126 RU/ml, ESR及CRP轻度升高, 考虑血管炎病情波动, 调整糖皮质激素用量, 最大剂量为80 mg每日1次, 患者头痛减轻, 但减量为15~30mg每日1次时, 头痛加重。
此次就诊头痛呈间断性胀痛, 以双侧颞部及额顶部为著, 发作及缓解无规律, 严重时影响睡眠。无肌肉疼痛, 无关节肿胀、疼痛, 无间歇性跛行, 无皮疹, 无皮下痛性结节, 无口腔溃疡。查体:意识清, 精神可, 言语流利, 查体合作。计算力、理解力、定向力等高级神经功能正常。双眼视力粗测正常, 视野无缺损。双侧瞳孔等大等圆, 直径约3 mm, 直接及间接对光反射存在。双侧眼睑无下垂, 眼球各方向活动无异常, 未见复视及眼震。双侧面部感觉无异常。双侧额纹、鼻唇沟对称, 咀嚼有力。双耳听力粗测正常。饮水呛咳, 无吞咽困难。悬雍垂居中, 软腭活动好,咽反射存在。伸舌居中, 无舌肌萎缩及震颤。四肢肌力5级, 四肢肌张力正常。双侧指鼻试验及跟膝胫试验稳准。双侧肢体及躯干深浅感觉未见明显异常。双上肢腱反射 (++) , 双下肢腱反射 (+) , 双侧Babinski征及脑膜刺激征均 (-) 。头颅MRI+血管成像检查示脑内多发缺血灶。以系统性血管炎, 颞动脉炎不除外;多发性脑梗死收入院。
患者入院后完善相关检查, 查血白细胞计数10.89×109/L, 中性粒细胞计数7.25×109/L;脑脊液检查示:压力150 mm Hg, 常规+生化+培养均未见异常;神经元特异性烯醇化酶17.58ng/ml。给予改善循环、营养神经、免疫抑制相关治疗, 并于入院第3日给予甲氨蝶蛉10 mg+地塞米松10mg鞘内注射, 头痛缓解, 糖皮质激素减量。2周后患者头痛再次加重, 期间曾考虑病毒性脑炎, 使用抗病毒药物、对乙酰氨基酚片口服治疗, 头痛明显减轻, 但停药即复发。入院20 d后复查MRI增强扫描示:左侧额顶叶及颞叶见散在斑点状等长T1、长T2异常信号, T2-FLAIR呈现高信号, 大脑凸面硬脑膜弥漫性增厚并明显强化, 见图1。综合分析病情后最终确诊为p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎。再次鞘内注射甲氨蝶蛉10 mg+地塞米松10 ng, 头痛消失。患者出院后继续服用醋酸泼尼松30 mg每日1次, 环磷酰胺0.6 g静脉注射每2周1次, 共注射3次, 后持续使用甲氨蝶蛉12.5 mg每周1次, 糖皮质激素渐减量。随访3个月, 患者予甲泼尼龙7 mg每日1次口服, 未再出现头痛。
左额顶叶及颞叶缺血灶, 大脑凸面硬脑膜弥漫性增厚并强化
ANCA相关性血管炎根据免疫荧光类型的不同, 分为p-ANCA和胞浆型ANCA(c-ANCA) , 其中p-ANCA的靶抗原为MPO。c-ANCA或PR3-ANCA是肉芽肿性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis, GPA) 较为特异性的抗体, 而p-ANCA或MPO-ANCA多见于显微镜下多血管炎及嗜酸性肉芽肿性多血管炎。p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎与ANCA相关性血管炎之间的关系目前存有争议, 部分国外学者认为p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎可能是ANCA相关性血管炎, 尤其应是GPA的早期表现或特殊临床表现[6];也有一些学者认为p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎应归类为局限于中枢神经系统的ANCA相关性血管炎[7]。但我们总结文献[8-10]发现, 8例患者就诊时硬脑膜为唯一受损部位, 仅1例 (例8) 随访中发现合并肺间质病变, 反复出现肺部感染, 余患者未发现有上下呼吸道、肾脏等多系统相继受累证据, 且在病情活动期表现为c-ANCA阴性而p-ANCA阳性, 不符合目前GPA的诊断标准[11], 所以至少在现阶段我们更倾向于认为p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎是一种独立的疾病实体。
p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎报道较少, 国外最先在2000年由Nagashima等[12]报道1例p-ANCA阳性的GPA伴发肥厚性硬脑膜炎。以“脑膜炎”、“抗中性粒细胞胞浆抗体”为关键词, 检索万方数据库及中国医院知识总库, 我国自2012年由姜林娣和马莉莉[8]首先报道1例, 继而在2013年由赵鹏和张本恕[9]报道6例, 2016年沈桂芬等[10]又报道1例, 再加上本例总计9例, 9例临床资料见表1。现结合我院病例资料并复习上述国内文献, 总结p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎的临床特点如下。
表1 9例p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎临床资料
注:p-ANCA为核周型抗中性粒细胞胞浆抗体, MPO为抗髓过氧化物酶, ESR为红细胞沉降率, CRP为C-反应蛋白
本病好发于50~70岁人群, 无性别差异。此9例患者中男5例, 女4例, 男性略占优;年龄52~68 (59.78±5.51) 岁, 中位年龄58岁。
本病发病前多无明显诱因, 主要呈亚急性起病, 最常见临床表现为头痛, 其次为脑神经损伤, 如局部硬脑膜明显增厚引起脑实质受压或静脉回流受阻, 还可出现癫痫、小脑性共济失调及肢体瘫痪等症状及体征。此9例均以头痛为主诉, 发病前均无明显诱因,除1例急性发作外, 余8例均为亚急性起病。所有患者头痛均为持续性中重度胀痛, 部位以额颞顶部为主者4例 (例2~例5) 、以后枕部为主者1例 (例6) 、以额顶部及枕部为主者1例 (例7) , 例1、9表现为全头痛, 例1还偶伴非喷射性呕吐。
本病引起脑神经损伤与硬脑膜增厚导致脑神经穿出颅骨间隙变窄有关, 12对脑神经均可受累, 但以第Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对多见。除例4、9外, 余患者均有复视、面部麻木、耳聋、耳鸣、吞咽困难等脑神经损害表现。9例患者除第Ⅰ、Ⅱ对脑神经未受损害外, 其余脑神经均有不同程度受累, 其中以第Ⅵ对脑神经损害最多见 (3例), 第Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ对脑神经损害各2例, 余脑神经损害各1例。本例以双腿腓肠肌疼痛、眼结膜充血为首发症状, 肌电图示右侧腓肠神经感觉传导速度减慢, 2年后出现全头痛。例7行肌电图检查示炎性肌源性损害 (下肢重) 。
本病活动期c-ANCA阴性而p-ANCA阳性, 并可伴有抗核抗体或类风湿因子阳性, 患者ESR常明显增快。9例患者中, 7例CRP明显升高, 2例抗核抗体阳性 (例1和例5) , 2例类风湿因子阳性 (例6和例7) , 除例7未给出具体MPO抗体数值外, 余患者MPO抗体在32.25~170 RU/ml范围内。9例均行脑脊液检查, 例1、2颅压为210 mm Hg, 余均在正常范围内;2例脑脊液白细胞轻度升高, 均为单核细胞;7例脑脊液墨汁、抗酸、革兰染色均为阴性;除例9脑脊液蛋白含量在正常范围外, 余均有不同程度升高 (0.47~1.25 g/L) , 糖和氯化物均正常;脑脊液细胞学检查均未见异常细胞, 病原学检查亦未查到结核杆菌、细菌、真菌及寄生虫。
本病部分患者头颅MRI平扫见硬脑膜增厚, T1WI序列呈等或低信号, T2WI序列呈低信号, 但靠近蛛网膜侧的增厚硬脑膜T2WI序列可呈高信号, 如例4;增强扫描可见硬脑膜呈线状、条带状或结节状增厚并明显强化。9例患者均行眼眶CT、鼻咽CT、甲状腺B超、胸部CT、腹部B超、前列腺B超 (男性患者) 及妇科B超, 除例6发现左肾囊肿, 例7发现两肺炎症并左上肺局部肺大泡形成外, 余未见明显异常。例8随访中确诊为肺间质病变, 反复出现肺部感染。9例均行头颅MRI平扫及增强扫描, 4例平扫未见确切异常, 5例可见不同部位的硬脑膜增厚, T1WI序列呈等或低信号, T2WI序列呈低信号, 但例4双颞部 (左侧明显) 靠近蛛网膜侧的部分硬脑膜T2WI序列呈高信号;增强扫描均可见不同部位的硬脑膜增厚并明显强化, 其中例1左颞叶靠近硬脑膜区部分脑实质亦可见轻度强化。例1~6行体部18F-脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射型计算机体层摄影 (PET) 检查未发现恶性肿瘤征象;另外, 例1和例4还行头颅18F-FDG、11C-甲硫氨酸PET检查见增厚的硬脑膜呈明显高代谢。
9例患者中仅例7行脑膜活检术, 术中见明显增厚的硬脑膜,色偏黄;镜下可见大量致密排列的胶原纤维, 符合硬脑膜结构, 其中以灶状分布的淋巴细胞和巨噬细胞为主, 少量中性粒细胞浸润病灶, 个别病灶中央见内皮细胞内衬的毛细血管, 少量胶原纤维呈局灶状崩解, 颗粒状, 银染和PAS染色未见真菌菌丝和孢子。余均由于条件限制未行脑膜活检术。
目前几乎所有报道的p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎患者对糖皮质激素治疗敏感, 考虑到p-ANCA本身容易诱发氧化应激、激活炎性因子而加重病情, 故本病患者需长期口服泼尼松20 mg/d维持治疗。本次文献复习中例1和例3分别在随访第9个月和第13个月病情复发时加用环磷酰胺、硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗, 所以仅就目前的病例资料我们推断p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎较其他特发性肥厚性硬脑膜炎预后差, 推荐病情稳定期加用免疫抑制剂预防复发, 首选环磷酰胺或硫唑嘌呤。但有文献报道高剂量糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后症状仍然多次复发, 而采用利妥昔单抗治疗有效[13]。另外, 我们也发现MPO抗体、ESR及CRP等实验室指标与病情发展高度相关, 有可能成为监测p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎病情活动及预测复发的重要指标, 尚需后续研究进一步验证。
p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎发病率极低, 且发现时间较短, 临床医生对此病认识不足, 很容易误诊。本例为55岁男性, 以双腿腓肠肌疼痛、眼结膜充血起病, 近半年来反复头痛, 查p-ANCA阳性, 且其水平变化与头痛程度改变一致, 很容易想到ANCA相关性血管炎, 但患者并无肺、肾及皮肤损害, 并呈现良性经过, 所以不支持血管炎的诊断。通过头颅MRI检查发现硬脑膜增厚, 最终确诊为p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎, 经糖皮质激素、免疫抑制剂治疗后头痛消失。提示临床医生接诊顽固性头痛患者时, 在排除颅内其他病变后, 如发现血ANCA阳性, 要及时行头颅MRI增强扫描, 以免误漏诊。
综上所述, 对反复头痛患者要检查p-ANCA, 在排除ANCA相关性血管炎后, 进行头颅MRI增强扫描有助于p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎的诊断, 可减少或避免误诊误治。
参考文献（略）
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