X-连锁型肾上腺脑白质营养不良症 (X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD) 是β氧化的一种过氧化物酶体病。X-ALD中, 由于ABCDl基因突变导致其编码的ALD蛋白 (ALDP) 功能异常, 导致极长链脂肪酸 (very long chain fatty acid, VLCFA) 在组织及体液中异常蓄积, 引起脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退[1]。本病临床罕见, 预后差, 存活时间短, 死亡率高。本文回顾性总结5例儿童ALD患者的临床资料并复习相关文献, 以提高对本病的认识。
1 对象和方法
1.1 观察对象
以2009—2017年兰州大学第一医院收治确诊的5例X-ALD为研究对象ALD诊断依据[2]: (1) 临床诊断:①男孩注意力障碍, 进行性行为异常和听力视力丧失, 动作不协调或其他神经系统紊乱。②青中年男性进行性步态障碍, 括约肌控制异常, 性功能障碍, 伴有或不伴有肾上腺皮质功能不全或认知或行为缺陷。③原发性肾上腺皮质功能不全, 有或没有其他神经系统异常的证据。④中老年女性进行性瘫痪, 括约肌控制异常和感觉障碍, 有阳性ALD家族史。 (2) 影像学诊断:85%的患者头颅MRI胼胝体压部白质脱髓鞘病变扩散到相邻的顶-枕叶白质区域, 少数内囊或脑桥的锥体束脱髓鞘病变向半卵圆中心扩散。 (3) 实验室检查:血浆VLCFAs水:C26:0水平、C24:0/C22:0比值、C26:0/C22:0比值异常升高。肾上腺皮质功能减退。 (4) 分子遗传学诊断:用基因测序分析ABCDl突变。本组病例诊断符合 (1) + (2) + (3) 或 (1) + (2) + (3) + (4) 。
1.2 方法
收集患者的临床资料, 包括临床表现 (首发症状、阳性体征) 、实验室检查[血VLCFA测定、皮质醇及促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激试验]、头颅磁共振成像 (MRI) 、ABCDl基因突变分析结果, 以及随访情况。
2 结果
5例患者均为男性, 发病年龄3岁、5岁、6岁、13岁、14岁, 其中儿童脑型 (childhood cerebral ALD, CCALD)(<10岁) 3例, 青春期脑型 (adolescent cerebral ALD, AdolCALD) (10～21岁) 2例;5例患者均缓慢起病。所有患者父母亲均非近亲结婚, 母孕期健康, 足月产4例, 早产1例。
2.1 临床资料
首发症状:听力障碍、视力障碍、双下肢无力并步态不稳、发育迟缓及抽搐发作各1例。病程中所有患者均有不同程度的智力和肢体活动障碍。智力障碍表现为反应迟钝、注意力不集中、记忆力减退、学习能力下降, 1例有幼稚行为。肢体活动障碍表现为行动笨拙, 持物不稳, 爬楼困难, 行走易跌跤, 2例肢体肌力有不同程度下降, 3例有共济失调, 2例双下肢肌张力增高, 四肢腱反射活跃或亢进, 3例Babinski征阳性。各病例的临床资料见表1。
2.2 实验室及影像学检查结果
各病例的实验室检查、基因检测及影像学检查结果见表2, 病例1的头颅MRI表现见图1。
3例患者行VLCFA测定, 血浆二十六酸(C26:0) 水平、二十四酸 (C24:0) 与二十二酸(C22:0) 的比值 (C24:0/C22:0) 、C26:0与C22:0的比值 (C26:0/C22:0) 均有不同程度增高。5例查肾上腺皮质功能, 其中3 例肾上腺皮质功能低下, 表现为皮质醇水平降低, ACTH水平升高, 24小时尿游离皮质醇 (UFC) 水平降低。
5例行头颅MRI检查, 结果显示双侧侧脑室三角区、顶、枕、颞叶白质对称性蝶翼状病灶, 呈T1低信号, T2高信号, 胼胝体压部受累使左右两侧的病变区相连, 病变由下向上和向前发展, 累及顶叶和颞叶, 向下可累及脑干皮质脊髓束;2例增强扫描表现为病灶周边环状强化 (图A-E) 。患者1行氢质子磁共振波谱分析(MRS) 提示异常, N-乙酰天门冬氨酸 (NAA) 和磷酸肌酸 (Cr) 含量降低, 胆碱复合物(Cho) 升高, NAA/Cr比值明显减低, Cho/Cr比值升高 (图1F) 。
表1 5例X-ALD患者的临床资料
表2 5例X-ALD患者的实验室检查及MRI结果
3例行基因检测:患者1 c.1780+2T>G剪切突变 (7号外显子编码区第1780+2号的核苷酸由胸腺嘧啶变异为鸟嘌呤, 导致氨基酸改变splicing 剪切突变) 。患者2 871G>A (p.Glu291Lys) 错义突变 (1号外显子上871号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤, 使编码的291位氨基酸由谷氨酸变异为赖氨酸) ;患者3 1849C>T (p.Arg617Cys) 错义突变 (8号外显子上第1849号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶, 使编码的精氨酸变异为半胱氨酸) 。
2.3 治疗和预后
患者1于2017年4月 就诊, 患者2于2015年7月就诊, 患者3于2014年3月就诊, 患者4于2012年8月就诊, 随访截至2018年6月。患者5 于2009年9就诊, 于2012年11月死亡, 死于呼吸衰竭。
本组病例中患者1、4、5出现肾上腺功能功能减退, 其皮质醇 (8Am) 值下降,ACTH (8Am) 值升高, 给予氢化可的松替代治疗, 具体:每日口服替代剂量为正常每日皮质醇分泌量的1.5～2.0倍[10～24 mg/ (m2·d)], 分3次口服, 每8 h 1次。患者1和4出院后随访1年和6年, 听力下降、发育迟缓和智力低下仍在加重。患者5给予左乙拉西坦片250 mg 2次/d口服抗癫痫治疗, 出院后1年内抽搐症状有所好转, 2年后癫痫发作、智力减退及肢体痉挛瘫痪加重, 出院后第3年 (发病后6年) 死亡。患者2、3 间断口服 茴拉西坦片 0.2 2次/d、甲钴胺片 500 μg 2次/d, 出院后随访3年和4年, 视力下降和肢体活动仍在加重, 出现四肢痉挛性瘫痪。
3 讨论
ALD是一种先天性代谢性疾病, 呈X连锁隐性遗传, 由位于Xq28 的ABCD1基因突变引起, 患者性别比例差异明显, 95%为男性,5%为女性杂合子, 总体发病率1/168 000[3]。当ABCD1基因突变时, 其表达的ALDP功能异常, 导致饱和的VLCFA不能被转运至溶酶体内氧化降解, 进而影响细胞膜的结构稳定性和功能, 引起神经细胞氧化磷酸化信号通路下调, 氧化应激反应和蛋白质的氧化损伤, 导致星形胶质细胞和少突胶质细胞死亡出现渐进性炎性脱髓鞘病变[4,5]。细胞和血浆过量的VLCFA使肾上腺皮质细胞内ACTHC刺激皮质醇的释放能力下降, 出现肾上腺皮质功能不足[6]。除了ABCD1基因突变之外, 其他触发因素如外伤、遗传、表观遗传和/或环境因素也可能与发病有关[7]。
ALD的脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退是基本的三组临床表现, 脑白质脱髓鞘出现认知减退、行为异常、视力障碍和听力障碍以及癫痫发作。脊髓退行性变出现脊髓功能障碍, 痉挛性下肢瘫痪, 括约肌功能及性功能障碍。肾上腺皮质功能减退表现为疲乏、非特异性肠道症状、呕吐、皮肤色素沉着。根据ALD的发病年龄和临床表现可分为7型:儿童脑型 (CCALD) 、青少年脑型 (AdolCALD ) 、成人脑型 (ACALD ) 、肾上腺脊髓型 (AMN) 型、Addison型、无症状型和症状前型。CCALD约占ALD的35%, 通常在4～8岁起病, 高峰发病年龄为7岁, 很少在3岁前发病[7]。早期出现行为变化和学习障碍, 随后出现更多、更严重的神经系统异常表现, 如进行性智力和运动能力倒退、听力和视力障碍、肢体无力或四肢痉挛性瘫痪、小脑性共济失调和癫痫发作。约20%的男孩会出现癫痫发作, 很少以癫痫发作为首发症状。同时, 绝大多数有肾上腺皮质功能减退。AdolCALD 多于10～21岁起病, 约占ALD的5%, 临床表现同儿童脑型, 但进展缓慢。本组5例患者发病年龄在3～14岁, 3例CCALD、2例AdolCALD, 以听力下降、视力障碍、运动能力下降和癫痫发作为首发神经系统症状, 病程中均出现智力障碍和不同程度的肢体活动障碍。本组患者5在3岁发病, 以癫痫发作为首发症状, 给予抗癫痫药物治疗后短期内癫痫症状有所控制, 但并未延缓疾病进展, 发病后6年死亡。患者3和4发病年龄分别13岁和5岁, 首发症状双下肢无力和生长发育迟缓, 随访4年和6年, 现患者3出现四肢痉挛性瘫痪, 在他人协助下行走,患者4除乏力、头痛头晕及皮肤色素沉着外, 尚无其他明显临床症状。这表明ALD患者发病年龄越早, 症状越重 (尤其癫痫发作者) , 预后越差。本组5例患者就诊时已出现严重的神经功能恶化, 治疗效果不佳。因此对于儿童和青春期男孩, 出现行为变化和学习障碍, 需警惕X-ALD的可能, 以免延误诊断。
现有研究表明, ALD男性患者和约85%女性携带者血浆VLCFA水平升高。VLCFA检测通常包括3项参数:C26:0水平及C24:0/C22:0、C26:0/C22:0比值。本组患者中3例行血浆中VLCFA测定, 均表现为C26:0、C24:0/C22:0 、C26:0/C22:0升高。Burtman等[8]发现, 90%有神经系统表现的CCALD男性患儿和70% AMN男性患者可出现肾上腺皮质功能减退, 女性患者肾上腺皮质功能通常正常。如果男性ALD患者初始肾上腺功能检测正常, 应每年进行一次检测随访。本组病例3例出现肾上腺皮质功能减退表现, 均为男性患儿, 其余2例目前肾上腺功能正常, 应定期检测随访。
ALD患者头颅MRI典型表现是双侧顶枕区白质内对称分布的蝶翼样长T1、长T2信号, Flair像呈高信号, 病变由下向上、向前发展, 主要累及顶枕叶与胼胝体, 也可累及颞叶、脑桥前部、皮质脊髓束及视听通路, 此典型表现大约占MR异常表现的80%[9]。增强扫描后病灶周围区域可强化, 呈“蝴蝶”状, MRI显示的对比增强与疾病进展呈强相关[10]。MRS可检测到常规MRI上显示不明显的白质病变, 还可预测疾病进展。研究发现从正常表现的脑白质区到病变中心NAA水平逐渐下降, Cho和Cr逐渐增加, 病变内部NAA/Cr值和NAA/Cho值下降,Cho/Cr值升高[11]。本组所有患者MRI平扫均出现典型异常信号, 符合ALD患者影像学表现特点, 其中3例病灶未见强化, 考虑为疾病早期阶段, 其中1例行MRS检查提示病变区NAA含量降低, Cho升高,NAA/Cr比值明显减低, Cho/Cr比值升高, 符合文献报道的ALD患者MRS变化的影像特点。
对于大多数ALD男性患者, 典型临床表现结合VLCFA水平明显升高即可作出ALD的初步诊断, 但仍需基因检测确诊,而且基因检测还有助于进行遗传咨询。目前已证实ABCDl基因突变是导致ALD发病的惟一基因, 已确定2642个基因突变点, 其中错义突变占61%, 无义突变占10%,编码框偏移突变17%, 其他类型突变占14%[12]。我国学者平莉莉[13]对89例X-ADL患者中53例患者的基因突变模式进行总结, 发现了45种不同类型的ABCD1基因突变, 其中错义突变占66%, 错义突变在第1外显子和第6外显子分布最多, 其次是第7、8外显子。本组患者3例行基因突变检测, 均发现基因突变, 其中2例为错义突变、1例为剪切突变, 其基因突变位点在ADL数据库中均有报道。未行基因检测者, 依据典型的临床表现、VLCFA水平明显升即可作出临床诊断。
目前对于X-ALD尚无特效的治疗方法。当出现肾上腺功能不足的临床表现时, 可选用糖皮质激素替代治疗, 本组3例患者给予激素替代治疗, 并未延缓病情的进展, 其中患者5在出院后第3年死亡, 患者1、4病情仍在加重。根据已有研究, 膳食干预措施 (包括罗伦佐油) 不能有效防止或减缓ALD的进展[14]。另外, 相关研究发现他汀类药物治疗ALD也未显示出肯定疗效[15], 不过本组的患者并未给予他汀类药物治疗。对于ALD脑部受累早期患者, 同种异体造血干细胞移植 (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 是其首选治疗。目前, 对于儿童期ALD, HSCT的疗效已得到几项观察性研究的支持[16,17], 移植组的5年总体生存率得到明显提高, 但目前尚无证据表明HSCT可改善晚期神经系统病变患者的临床结局, 因此不建议对这类患者进行HSCT治疗;对于成人脑型ALD, 已有研究显示HSCT可改善的长期神经功能和并发症[18]。
目前, 基因治疗尚在临床实验中, 对基因治疗患者的随访时间相对较短, 疗效尚不确定[19]。对于无HSCT匹配亲缘供者的脑型ALD患者, 未来或许可选择基因治疗。
ALD是一种进展性疾病, 预后取决于表型[20]。CCALD的病情进展速度各异, 与脑部病变范围及MRI增强扫描病变强化程度呈正相关。CCALD患者不经治疗病情进展快, 6个月到2年便可出现严重神经功能缺损,5～10年内死亡。对于在疾病早期成功进行HSCT治疗的男性患儿, 预后一般良好
综上所述, X-ALD是一种罕见先天性代谢性疾病, 临床表型多样, 儿童脑型及青少年脑型多见, 其临床以进行性听力和视力下降、肢体活动障碍及智力减退为主要表现。基因检测可协助确诊, 目前尚无特效的治疗方法, 基因治疗是目前最有希望的治疗方法。
参考文献（略）
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