一、疾病概述
肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy ALD）属于一种罕见单基因遗传脂类代谢病，其发病率约为1/2 0 000，遗传方式上可分为两种类型：一种是x连锁遗传，占95%，故男性多见；另一种是常染色体隐性遗传，占5%。此病于1923年由Siemerling和Creutzfeldt首次描述，1970年Blaw 首次提出这一疾病名称。ALD是过氧化物酶体病(peroxisonal disease)中最常见的一种疾病，1993年学者证实在Xq28区存在X- ALD基因，称为ABCD1基因，此基因全长21 kb，包括10个外显子，编码含有745个氨基酸的蛋白，即ALDP，该蛋白是过氧化物酶体转运蛋白，参与过氧化物酶体内极长链脂托(very long chain fatty acids，VLCFA)辅酶A合成酶的运输和固位。患者由于ABCD1基因突变引起脑白质肾上腺萎缩性蛋白( ALDP)的结构和功能改变，使得组织细胞中的过氧化物酶对VLCFA β氧化障碍[1]，患者体内（包括红细胞、血浆、皮肤成纤维细胞）含C22以上VLCFA永平增高，并在中枢神经的白质、肾上腺皮质、睾丸及周围神经系统中过度沉积，引起大脑白质脱髓鞘病变及肾上腺皮质萎缩或发育不良。
二、临床特征
该病呈高度表型异质性，临床表现多样，虽为X连锁的遗传相关疾病，而女性也有患病者。根据受累部位和发病年龄，按照Moser[2]分型标准可分为7型：①儿童脑型；②青春期脑型；③成人脑；④肾上腺脊髓神经病型；⑤单纯阿迪森病型；⑥症状前型；⑦无症状型。主要表现有神经系统症状群和（或）肾上腺皮质功能减退的症状。神经系统主要表现为进行性智力减退、学习能力下降，四肢痉挛性瘫痪，锥体束征阳性，进行性视力、听力下降，言语不清，癫痫发作，共济失调等，晚期可出现四肢瘫痪、去大脑强直、痴呆、抽搐发作、植物状态等。其病理损害多从后脑部的枕叶开始，所以多以进行性视力下降（皮质盲）起病。肾上腺皮质功能减退的表现为皮肤暴露部位的色素沉着，全身乏力，心界缩小、血压下降、电解质紊乱等，低血糖，食欲缺乏、呕吐、腹泻、腹痛，严重时可以诱发肾上腺危象。神经症状和肾上腺症状可同时出现，或相继出现，亦可能单独存在[3]。神经系统症状表现多种多样，而肾上腺皮质功不全的表现轻重不一，也可以无临床表现。儿童ALD起病隼龄多为3～5岁，7～12岁达高峰。成人
属肾上腺脊髓神经病型，20岁以上至中年发病，表现为下肢进行性强直无力、感觉障碍、自主神经功能异常、性无能及肾上腺皮质功能减退，10%～20%合并严重认知和行为障碍。
疾病类型的分布和人种不同，亚洲中，我国分型和来自日本的分型相符[4]．我国超过75%为儿童脑型，而肾上腺脊髓神经病型占10%[5~7]，日本人群中，儿童脑型占69.5%，肾上腺脊髓神经病型占8.5%，而美国人群中，儿童脑型占40%～46%，肾上腺脊髓神经病型占31%～35%[3,4]。患者的临床表型与VLCFA水平、基因型之间无明显关系[8]。我国ALD患者的表型分布、首发症状、基因突变模式等方面与国外报道不完全相同。此病预后差，导致严重的残疾和痴呆，大多数患者在发病后1～4年死亡。
三、诊断
ALD的诊断依靠临床表现、头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像学、VLCFA测定和ABCD1基因突变。头颅MRI扫描典型表现：①蝶形病灶：脑白质广泛对称性长T1长T2异常信号，多分布在枕叶、顶叶、颡叶，呈蝶翼状，T1加权像呈低信号，T2加权像呈高信号，大部分弓状纤维不受累，早期多累及枕叶视放射、内囊后肢，从后向前扩展；②花边样强化病灶：增强扫描多显示花边样强化条带病烛；③胼胝体压部信号异常；④可见部分视、听传导通路上的病灶。脑干皮质脊髓束受累是ALD的特征性改变，可以作为与其他脑白质病变相鉴别依据[9]。头颅MRI扫描的特征性的影像学改变有直观效果，故对诊断该病具有一定价值，能发现ALD影像学方面病变的各种阶段和不同时期的病变表现，为早期诊断及治疗效果的随访观察提供较为可靠的依据。
辅助检查在ALD的诊断中有重要作用。实验室检查主要是肾上腺功能减低表现，如血促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)升高，血皮质醇、24 h尿17-OH皮质醇、17-OH皮质酮的下降。在ABCD基因突变分析方法出现以前，主要通过血浆或皮肤成纤维细胞VLCFA检测诊断本病，血浆红细胞VLDFA异常升高，尤其是C25、C26升高是诊断本病特异性较高的方法，但该方法在女性携带者中有15%的假阴性[10]，在产前诊断方面也有假阴性报道[11]。ABD1基因突变分析是一种精准的最可靠诊断方法，也可以用于产前诊断，对无症状型及部分杂合子提供可靠的遗传咨询并可指导下一代的优生优育。目前，国际上已报道了944种ABCD1基因突变，其中错义突交占60%．目前尚无中国人群BCD1基因突变的大样本研究报道，平莉莉[12]等报道国内患者发现不同类型的基因突变，亦以错义突变为主，但国外突变“热点”即外显子5的突变1415delAG不是中国人群的热点突变，同样突变可以导致截然不同的临床表型，即使同一家系也存在不同临床表型的患者，同样表型也可以由截然不同的基因突变所致。
四、鉴别诊断
鉴别诊断如下[13]：
1．线粒体脑肌病
该病是由于线粒体DNA(mtDNA)或核DNA突变引起线粒体功能异常、能量来源不足而导致的一组异质性疾病，属于母系遗传病。其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是最常见的线粒体病之一，且具有高度临床变异性和遗传异质性，临床表现复杂。
2．病毒性脑炎
该病是常见的中枢神经系统感染性疾病之一，是病毒侵入中枢神经系统所致。常见病原包括单纯疱疹病毒、虫媒病毒、肠道病毒等，确诊有赖于脑组织活检病毒分离或血清病毒抗体测定。目前临床诊断主要依靠临床表现及脑电图、CT或MRI扫描、脑脊液等检查判断。
3．异染性脑白质营养不良
又称为脑硫脂沉积病，是常染色体隐性遗传所致的髓磷脂代谢缺陷病，由于编码溶酶体芳基 硫酸脂酶A( arylsulfatase A，ASA)的基因MLD突变所引致。本病的确诊依据是ASA活力的检测结果。
4．Krabbe病
又称Krabbe脑白质营养不良或球形细胞脑白质营养不良，为常染色体隐性遗传病，是由于溶酶体 中的半乳糖脑苷酯酶缺乏所致。该酶的编码基因位于14q21 - q31，其突变造成的酶活力缺陷使半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰胺和半乳糖。脑白质中有大量球形多核细胞（球形细胞是胞内充满未降解的半乳糖脑营脂的血源性巨噬细胞），髓鞘质和少突神经胶质大量丧失，脑白质中星形细胞神经胶质增生，外周神经通常可见到节段性脱髓鞘变、轴突退行性变、纤维化和巨噬细胞浸润等病变，临床表现起初出现进行性的行走困难，或痉挛性单侧下肢瘫痪或偏瘫最先出现，可见深腱反射消失，神经传导速率减低 等外周神经被侵犯的征象，可出现失明，智能衰退和行为异常，但癫痫发作不多见，脑脊液检查提示蛋白 质含量异常增高，神经传导速率降低，脑部核磁共振扫描可见脑室周围和顶枕叶部有脱髓鞘病变，确诊 必须依据对半乳糖脑苷脂酶活力的检测。
5. 尼曼匹克病
尼曼匹克病是一组罕见的鞘磷脂沉积症，临床根据肝大脾大、早期出现神经系统症状和骨髓涂片找到典型的泡沫细胞即可初步诊断，但仍需依据鞘磷脂酶活性检测确诊。
6．戈谢病
戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖脑苷脂沉积症，因β -葡糖脑苷脂酶缺乏所致，是脂 类沉积症中最常见者，其临床特征为脾、肝大，脾功能亢进，骨骼病变，也可出现造血系统和中枢神经系统症状，患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液可见戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高，β-葡糖脑苷脂酶活性测定，DNA分析等结果可支持本病的诊断。
五、治疗
该病的治疗包括低脂饮食、限制饱和脂肪酸摄AL141、服用Lorenzo油或他汀类药物及抗癫痫和激素支持对症处理及造血干细胞移植治疗。有学者认为在6岁前控制饮食可能有部分预防作用。
1．肾上腺皮质激素替代治疗
对于减退者予皮质醇，起到对症作用。仅能改善内分泌状态，但不能改善神经系统症状，也不能阻止神经系统病变恶化。适用于阿迪森病型的患者，对脑型患者无效。
2．服用Lorenzo油
效果颇有争议，尤其是超过15岁患儿，但Moser等‘la.16]认为对于没有症状患者服用Lorenzo油能 减少发展成脑型的风险，并可减绥没有神经系统症状患儿疾病进展。Lorenzo油是一种从橄榄油及油 菜籽油中提取的三酰甘油和三芥酸甘油酯(4：1)混合合剂，能降低血浆中VLCFA水平，目前只能通过对其进行研究的肯尼迪Krleger研究所获得。
3.异基因造血干细胞移植(ajlogenetic hematopoietic stem cell transplantation．allo - HSCT)
被认为是治疗ALD有效方法[17, 18]，患儿是否能从移植中受益，Mahmoodn[19]等回顾性比较了早期儿童脑型ALD行移植和非移植治疗，5年预期生存率分别为95%和54%，结论是对于早期儿童脑型患儿应尽早行allo - HSCT。Aubourg [20]于1988年首例采用allo - HSCT治疗早期儿童脑型ALD并取得良好疗效，随即Shapiro[2l]-等报道了12例儿童脑型ALD患儿行allo - HSCT，部分患儿从中获益，生存期明显延长。Peters[22]等总结了1982年至1999年共126例儿童脑型ALD患儿行allo - HSCT，5年和8年的生存率为56%．其中25例5年生存率达92%，生存率高者均是移植时神经损伤处于早期阶段。Miller[23]等报道了单中心大样本量，总结2000至2009年采用allo - HSCT治疗儿童脑型共60例，采用Loes评分标准评估头颅MRI．Loes评分>10分占50%，62%神经损伤临床表现，结果出示随访中位时间3.7年．78%存活，5年预计生存时间与移植时Loes评分和临床症状有明显相关性，Loes评分<10分和>10分者，5年预计生存时间分别是89%和60%(P=0.03)，有无脑损伤临床表现者．5年预计生存时间分别是66%和91%(P= 0.08)。因此，Allo - HSCT移植对于儿童脑型的疗效是明确的，但是需要进行移植前评估，包括头颅MRI扫描的神经放射方面脱髓鞘的评估和神经检查和言语行为的认知能力临床评估，移植时机非常重要，最佳时机是头颅MRI扫描的Loes评分<10分和无脑损伤临床表现者，对于预后有决定性作用。另外移植后患儿还存在滞留期，指患几即使达到供者100%完全嵌合，其疾病还在进展，通常是HSCT后6～24个月，这种滞留期是由于供体来源的细胞替代固定巨噬细胞或组织细胞和小神经胶质细胞慢的缘故，其次还有完全去除累积毒性代谢时间。
建议对于早期儿童脑型有临床表现者，尽早行移植，如果没有头颅MRI扫描异常证据，就应该观察，暂不行移植，因有可能不发展成脑型。Allo - HSCT治疗ALD的可能机制还没有完全明白，可能的机制如下：①可能通过植入的正常人造血干细胞而发挥代谢替代作用，此时，血浆内VLCFA水平降至正常，从而纠正VLCAF代谢异常，组织中贮积的VLCFA顺着浓度梯度进入血液，最终随尿液}育除。②定植于器官／组织的供者细胞酶替代作用。HSCT时放疗或清髓预处理的化疗使血脑屏障相对开放，HSCT后重建的代谢正常的单核／巨噬细胞系统，包括肝脏的库普否细胞、肺脏吞噬细胞、皮肤树突状细胞、脾脏和淋巴结中的组织细胞，表现为造血干细胞移植疗效的组织特异性和首效性，分化成神经小胶质细胞，供者来源巨噬细胞分化成神经小胶质细胞得以进入脑组织，将溶酶体酶转运给宿主脑神经细胞。
基于ALD患者中氧化性应激是中枢神经系统和非神经系统损伤的病理生理墓础[24]，Tolar[25]等提出为了提高移植后疗效，移植时使用N-乙酰-L-半胱氨酸，这是一种抗氧化剂，能够保护脑部进展损伤，可作为移植时辅助治疗。
4．基因治疗
已经发展近40年06 J1，由于存在诱发新的基因突变的危险性而停滞不前。法国研究人员Cartier[27]等研究中向2名ALD患者的造血细胞中引入治疗基因，这是首次通过基因疗法有效治疗一种严重脑病，患者病情在2年时间里没有进一步恶化，而且在两例ALD患儿体内未发现有HIV -1载体随意性整合诱发的新的基因突变，但是这种方法仍存在此种可能。
六、典型病例
患儿，男，11岁，北京丰台人，因“智力及成绩的下降、多动、注意力不集中半年余”来院就诊。于2013年底起发现患儿出现智力及成绩的下降，未予重视。其后出现多动、注意力不集中等情况，就诊当地医院考虑诊断注意力缺陷多动症，予对症处理。其后患儿脾气大，成绩逐渐下降，与人交流无障碍，但较多动，能生活自理，智力较前下降。为求进一步治疗，门诊以“肾上腺脑白质营养不良”收入院。出生史无殊。家族中无类似病史。体检：身高166 cm，体重58.8 kg，BP 90/58 mmHg。神清，营养可，全身皮肤颜色发罴，检查合作。心律齐，HR 100次／分。运动系统未见明显异常，肌力正常，肌张力基本正常，无肌萎缩，共济失调检查未见异常，感觉系统检查未见异常，浅反射正常引出，膝腱、跟腱反射稍活跃，其他深反射未见异常，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性，自主神经检查未见异常。实验室检查：极长链脂肪酸检查提示（2014年4月23日）：C24 131.2 µmol/L，C26 1.7µmol/L; C24/C22 2. 41;C26/C22 0.031（见图1）；视频脑电图（2014年5月7日）：轻度异常脑电图，间歇期右侧波幅高于左侧；ABCD1基因（2014年5月15日）：应用PCR直接测序法检测患儿的ABCD1基因，显示患儿存在该基因c.1202 G>A，p．R401Q纯合突变，同时其母亲亦携带该突变基因（见图2）；头颅MRI扫描（2014年6月10日）：胼胝体压部、双侧侧脑室三角区周围脑白质内可见对称性蝶形长T1长T2信号，双侧中脑大脑脚、脑桥、桥脑及延髓内可见类似信号，DWI呈稍高信号，增强扫描，胼胝体压部、双侧侧脑室三角区周围病灶边缘强化，内部强化不明显，脑室系统未见明显病变征象，脑沟、脑裂未见异常，中线结构无移位（见图3）。
根据患儿隐袭起病，表现为智力及成绩的下降，头颅MRI扫描可见胼胝体压部、双侧侧脑室三角区用围脑白质内可见对称性蝶形长T1长T2信号，双侧中脑大脑脚、脑桥、桥脑及延髓内可见类似信号。极长链脂肪酸增高，比例增加。基因学检查提示ABCDl基因纯合突变，其母为相同基因杂合突变。诊断肾上腺脑白质营养不良。
治疗及其转归：患儿明确诊断后口服醋酸氢化可的松替代治疗，其母为ABCDl基因携带者，极长链脂肪酸正常，上海脐血库有7/10相合非血缘脐血，预处理方案采用白消安+环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白，移植物抗宿主病预防方案采用环孢素+吗替麦考酚酯片+甲氨蝶呤，2014年7月28日输注非血缘脐血，有核细胞总合4. 32×l07/kg，CD34+细胞合2. 76×105/kg，粒细胞及血小板植入
时间为移植后+15 d、+38 d，移植后移植后+30 d，+60 d，+90 d，+180 d，+365 d，嵌合率均在95%以上（见图4）；移植后+30 d：C22：48. 80 µmol/L，C24：66. 22µmol/L，C26：1.74 µmol/L，C24/C22:1.36,C26/C22: 0.036;移植后+60 d:C22: 56. 11 µmol/L,C24:64. 44 µmol/L,C26:0. 84 µmol/L，C24/C22:1.15，C26/C22：0.015（见图5）；移植后+120 d：智力及运动功能大致同病前，临床功能评分无变化。移植后+120 d及+365 d，磁共振扫描评分均为2.5分，移植后1年基因检测结果提示 ABCD1阴性
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