少见病例报道：中枢神经系统髓系肉瘤

髓系肉瘤(Myeloid sarcoma,MS)是一种罕见的,由原始的或不成熟的粒细胞在髓外增生和浸润而形成的肿瘤,又名粒细胞肉瘤、髓外白血病和绿色瘤等。因幼稚的粒细胞含有过氧化物酶,部分肿瘤的新鲜标本切面被氧化后呈绿色,1811年Burns在首次报道时将其称为绿色瘤。2001年WHO将其命名为髓系肉瘤,2008年WHO将其定义为发生在骨髓外解剖部位、伴有或者不伴有成熟迹象的髓系原始细胞构成的软组织肿块[1]。目前,国内外对MS的报道甚少,而且大多为临床和病理方面的研究,影像学研究更少,对于MS的影像学研究具有重要价值[2]。笔者回顾性分析本院18例MS患者的影像学、临床和病理资料,旨在提高对本病的认识和影像诊断水平。

材料与方法

1.一般资料

2010年1月-2018年10月本院经临床手术、病理及免疫组化证实的MS患者共18例,所有患者均获得完整的术前影像学、临床及术后病理资料。14例行CT扫描,其中5例行增强扫描;7例行磁共振扫描,其中6例行增强扫描;有3例同时行CT和MRI扫描。14例经手术病理证实,4例行穿刺活检获得病理结果。

2.检查方法

CT检查:使用Siemens Somatom Sensation 64排CT机。常规取仰卧位,头先进,根据不同部位采用不同的管电压和管电流,层间距5 mm,层厚5 mm。增强扫描经肘前静脉以3 mL/s的流率团注对比剂优维显80～120 mL,进行2期或3期增强扫描。

MRI检查:使用GE Signa 3.0T超导型磁共振,根据扫描部位的不同采用不同的线圈,常规平扫采用FSE序列行横轴面和冠状面T1WI和T2WI,及/或矢状面脂肪抑制序列。增强扫描采用脂肪抑制T1WI行横轴面、矢状面和冠状面扫描,经肘静脉注射对比剂Gd-DTPA,剂量0.1 mmol/kg,注射流率3 mL/s。

3.图像分析

CT和MRI图像由2位具有10年以上工作经验的放射科医生进行阅片及报告书写。对图像上的征象进行分析,主要观察内容包括病灶的部位、大小、形态、CT值、边界、内部结构(囊变、钙化、出血、坏死)、增强后的强化程度和磁共振信号等影像学表现,意见不一致时通过讨论达成共识。所有病理切片均经2 位具有15年以上工作经验的病理科主任医师进行分析,意见不统一时经协商达到一致意见。

4.病理检查

先对手术切除标本进行大体观察,随后将标本经4%中性甲醛液固定,常规脱水、石蜡包埋、切片,行HE染色及免疫组织化学染色。免疫组织化学标记采用的是EnVision两步法,高温高压抗原修复,DAB显色。所有抗体均购于丹麦Dako公司。抗体包括髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、CD43、CD34、CD117、多发性骨髓瘤致癌蛋白(MUM)-1、溶菌酶、人细胞周期素D1(Cyclin-D1)、CD1O、CD56、CD20、CD99、CDl5、CD68、CD3、TdT 、CD30、CIM5、CD79a、上皮膜抗原(EMA)及角蛋白(CK)等。所有抗体均设有阳性对照,以正常的动物血清和缓冲液代替一抗作为阴性对照。

结 果

1.临床表现

本组中男15例,女3例,男女比例为5∶1;年龄为15～67岁,平均(39.8±15.6)岁。单发14例,多发4例。4例为孤立性MS,分别发生于面颊部(图1)、前纵隔、腹腔和椎管(图2);14例为白血病性MS,其中急性髓细胞白血病AML(acute myelocytic leukemia)9例、慢性粒细胞白血病CML(chronic myelogenous leukemia)1例、急性杂合性白血病HAL(hybrid acute leukemia)2例和骨髓增生异常综合症 ( myelodysplastic syndrome,MDS) 2例,分别发生于腹腔、关节(图3)、淋巴结和头颈部(图4)等。5例发生于HSCT后6～60个月。本组7例以发病部位的疼痛、肿胀症状为主,2例以无痛性肿块形成为主,1例以中耳鼓室肿块压迫引起耳鸣为主要症状,4例以局部淋巴结肿大为主要症状,1例以十二指肠肿块压迫出现肠梗阻症状为主,1例以脾破裂引起剧痛为主要症状,1例以十二指肠水平部肿块压迫引起恶心、呕吐为主要症状,1例以腹腔肿块压迫性急性肠梗阻为主要表现。

2.影像学表现

肿块长径为1.6～12.1 cm。CT值22～58 HU,平均(43.35±7.95) HU。16例边界不规则(图2～4)。11例密度/信号不均匀。行CT或者MRI增强扫描的14例均表现为明显不均匀强化。MR T1WI上病灶呈等、低信号,T2WI上呈等、高信号信号,DWI上均呈高或稍高信号。18例均未见包膜、无钙化。7例(38.8%)伴有坏死,1例有囊变,1例有出血。对白血病性MS,影像诊断符合率为85.7%(12/14),对孤立性MS的诊断符合率为25%(1/4)。

3.病理表现

14例患者进行手术切除,4例进行穿刺活检。免疫组化:18例(100%)MPO均为阳性,8例(44.4%)溶菌酶阳性,14例(77.8%)CD43阳性,7例(38.9%)CD117阳性;8例(44.4%)CD34阳性,10例(55.6%)CD68阳性,Ki67范围60%～80%。

讨 论

MS是罕见的由原始的或不成熟的粒细胞在髓外增生和浸润所形成的肿瘤。因幼稚的粒细胞中含有MPO(过氧化物酶),而使一部分肿瘤受空气氧化后呈绿色,故又曾经称绿色瘤。欧洲血液学学会将MS细分为4型:1型为MS并急性髓系白血病;2型为髓外复发的AML(包括在骨髓移植后以MS形式复发);3型为骨髓增殖性肿瘤或慢性粒-单核细胞白血病爆发/转化阶段;4型为孤立性MS。前三型统称为白血病性MS。临床上以白血病性MS占大多数,其中又以发生于AML患者较多见。

1.临床分析

MS的发病率有轻微的男性优势,可发生于任何年龄,可以发生在身体的任何部位,最常发生于淋巴结、皮肤、胃肠道、软组织和骨等部位[3,4]。本组中男性明显多于女性(男∶女=15∶3),与既往研究稍不一致[5],可能与病例数较少有关。白血病性MS最常见于AML患者,也可发生于MPN、MDS或CML等患者[5],本组白血病性MS中AML 9例,CML 1例,HAL 2例,MDS 2例,以AML为主,与既往研究结果一致。大部分白血病性MS与血液病同时发生,也有罕见情况,如患者本身患有血液病,进行HSCT后以MS的形式复发。欧洲骨髓移植中心分析了5824例接受HSCT治疗的患者,仅有26例(0.46%)移植后发生MS[6]。本研究中有5例发生于HSCT后6～60个月,发生机制目前不明,可能因为移植物抗白血病效应在骨髓比外周组织强,肉瘤表达的黏附分子或者组织抗体有利于聚集在外周组织,造血干细胞浸润到非造血组织并分化形成肉瘤。对白血病性MS的术前影像诊断准确性较高,本研究中符合率为85.7%,结合血液病的临床病史,做出诊断不难。本组中有2例白血病性MS被误诊为中耳炎和单纯脾大、脾破裂,第1例可能因为发病部位为中耳,未结合白血病病史,常规诊断误诊为炎性改变;第2例脾破裂患者为急诊就医i,诊断时未结合临床病史,造成误诊。

孤立性MS在临床上非常罕见,发生时没有白血病[7],骨髓活检和血液涂片均为正常表现。有研究发现,孤立性MS的发病率约为2/100万,如果不给予治疗几乎都会进展为AML,从确诊MS到进展为AML的中位时间为5个月[8]。孤立性MS因为没有血液病病史,影像诊断十分困难,常规病理检查亦不能确诊,只能依靠免疫组化检查。最近的相关研究结果显示,对此型的误诊率高达25%～47%,最常被误诊为淋巴瘤,其次为尤文氏肉瘤、黑色素瘤、胸腺瘤或其它的低分化癌[9,10]。本组孤立性MS术前诊断符合率仅为25%,3例分别被误诊为淋巴瘤、肉瘤和间质瘤,误诊原因与其形态学特点及发生的部位有关。

2.影像学分析

病灶的形态学表现如下。①部位、形态、边界:18例患者中以单发为主,发病部位比较散在,其中以发生于头颈部7例、淋巴结4例、腹腔2例和关节2例居多,与Kawamoto等[11]的研究结果一致。大多数MS肿块的形态、边界多不规则,并非呈圆形或类圆形,因为MS肿块是由不成熟的髓细胞构成的,肿瘤在髓外增生和浸润,具有一定的侵袭性,生长方式多为浸润性生长,可以对邻近的肌肉、骨骼刺激、浸润、侵犯和破坏有关。其中2例位于头颈部的MS边界规则,可能与发现时肿块体积尚小,周围生长空间较大有关。②大小:肿块的长径为1.6～12.1 cm,可能发病时肿块大小可能与发病的部位的不同及引起相应临床症状时间不同的有关。③密度/信号:本组中14例(77.8%)病灶的密度或者信号不均匀,与幼稚的嗜酸性粒细胞浸润生长有关;CT值22～58 HU,平均为43 HU,表现为密度稍高于脑实质或与肌肉密度接近的软组织结节或肿块;在T1WI上多表现为不均匀的等或低信号,T2WI上呈混杂的等或高信号,DWI上多呈高或稍高信号,与文献报道基本一致[12,13,14]。MRI对于判断病变范围和形态有明显优势[15]。④包膜、囊变、钙化和坏死:本组中有部分(7例)内部伴有坏死;18例病灶均未见明显的包膜形成,肿块内部未见钙化;囊变、出血也比较少见。⑤强化特点:所有11例进行CT和MRI增强扫描的病例,病灶均有不同程度的均匀或不均匀强化,与文献报道一致[16]。因不成熟的粒细胞聚集生长形成的软组织肉瘤,需要更多的血供,周围新生血管增多使得病灶有明显强化。

3.鉴别诊断

白血病性的MS,影像诊断时结合临床血液病病史,对于来源不明的软组织肿块应该首先考虑到该病的可能性。而对于没有血液病病史的孤立性MS,影像学诊断困难,术前极容易误诊,本组孤立性MS术前诊断准确性仅为25%,肿块位于四肢关节时,需要与神经源性肿瘤、淋巴瘤、转移瘤及其它的恶性肿瘤相鉴别;当病变发生于淋巴结时,需要与恶性淋巴瘤鉴别;位于腹腔的时要与间叶组织源性肿瘤、胃肠道间质瘤、淋巴瘤及神经源性肿瘤等鉴别。因此病史在MS的诊断过程中相当重要,CT和MRI等影像学检查的重点在于互相补充,评估和判断肿块的大小、范围、边界、血供和对于邻近骨、软组织等的侵犯程度。确诊需依赖于病理及免疫组化检查,当免疫组化检查发现MPO及CD43 阳性时,要高度怀疑MS[17]。

本研究的局限性:①因本病少见,病例数有限,尤其是孤立性MS的病例数较少,未能进行规范化的统计学分析,影像学特征尚需大样本的研究进行进一步分析;②本研究为回顾性分析,时间跨度较大,未能长期随访到其病程演变,尚需在以后的研究中继续探讨。

MS影像学表现缺乏特异性,边界多不规则,信号和密度多不均匀,无包膜或钙化,出血、囊变较少见,部分病灶内部可有坏死,增强扫描后明显强化,单纯凭借影像学表现容易误诊为与淋巴瘤、间质瘤或者其它肉瘤。白血病性MS占大多数(多继发于AML),结合临床病史易于诊断,孤立性MS罕见,诊断困难,确诊需要依赖免疫组织化学。

参考文献

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急性单核细胞白血病并发小脑髓系肉瘤1例

患者男，48岁。因“头痛20余天，加重伴头晕4d”于2017年11月8日至我院神经内科就诊。患者1年前因乏力伴活动后气促10余天行骨髓检查诊断为急性单核细胞白血病（AML-M5b），后间断在我院化疗7个疗程，并予止血、刺激造血、输血小板等治疗，期间出现发热，予抗感染治疗后好转。20d前患者自感头痛，未予处理，近4d来出现两侧枕部及顶部剧烈疼痛，伴头晕，稍感四肢乏力，伴恶心、呕吐。查体无特殊征象。CT平扫（11月11日）：左侧小脑半球见一较高密度占位，CT值约50Hu，呈卵圆形，大小3.8cm×4.0cm，边界清楚、光整，周围见水肿，四脑室受压变形，与左侧枕骨界限欠清晰，枕骨未见明显骨质增生与破坏征象（图1、2）。术前CT诊断：左小脑高密度占位，考虑脑膜瘤。

11月14日行左后颅窝病变切除术，术中见肿瘤组织未侵及脑膜，为鱼肉样，质脆软，血供丰富，边界不清，瘤周水肿明显，显微镜下全切肿瘤组织，切除范围约4.5cm×4cm×3cm。镜下见异型细胞呈弥漫片状分布，部分细胞核折叠显著，可见核分裂象（图3）。免疫组化示LCA(+),CD34（血管+），CD4（部分+），CD68(+),MPO（部分+），Ki-67(80%+),CD20、CD79α、CK、TdT、Syn均阴性。病理诊断：（左侧小脑半球）髓系肉瘤（myeloid sarcoma,MS）。 

讨论

MS是由一系或多系髓系原始细胞髓外增生和浸润所形成的局限性肿瘤包块，破坏周围正常组织结构。既往又被称为绿色瘤、绿髓肉瘤、粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma,GS）、髓母瘤以及髓外髓样肿瘤（extramedullary myeloid tumor,EMT）等。2001年WHO正式将其命名为MS。2008年WHO将MS单独划分为一类归入急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）及其有关前体细胞恶性肿瘤中，其发病率仅占AML的1%～2%[1]。本病可先于AML发生，也可与AML同时发生，或作为AML复发的先兆。该瘤可发生于全身任何部位，主要位于骨、骨膜、淋巴结和皮肤等，发生于中枢神经系统者很少，仅占3.25%[2]。急性单核细胞白血病为急性髓系白血病的一个亚型[3]，本例MS伴随急性单核细胞白血病发生，且位于小脑半球，实属罕见，故予以报道。

在病理上，由于MS富含髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO），瘤体切面在空气中氧化后呈绿色，故以往曾有绿色瘤的命名。部分瘤体切面可呈灰白、灰褐或灰黄色，考虑可能与MPO含量多少有关。镜下肿瘤细胞形态一致，呈中等大小，多数呈弥漫性分布或列兵样排列，可见幼稚嗜酸粒细胞浸润，但单纯依靠组织学检查诊断MS较困难，最常误诊为非霍奇金淋巴瘤。免疫组织化学染色检查对MS的诊断和鉴别诊断具有重要意义。研究表明，MS细胞表达1种或1种以上髓系相关抗原，如MPO、溶菌酶、CD68、CD43、CD34、CD99、CD117，其中以MPO的灵敏度和特异度最高[4,5]。本例患者免疫组化结果示MPO、CD68、CD34均阳性，病理诊断报告为左侧小脑半球髓系肉瘤，符合诊断要求。

CT检查中肿瘤形态多样，多呈类圆形或不规则形，边界可清楚或不清楚。由于瘤细胞排列紧密，对X线吸收性较强，故呈较高密度。肿瘤对周围组织浸润或压迫引流静脉时会造成比较明显的水肿。最需与该瘤鉴别的是脑膜瘤，其在CT检查中也呈较高密度占位。但脑膜瘤为脑外肿瘤，往往以宽基底附着于颅内板，邻近颅骨可见骨质增生，增强扫描时可见“脑膜尾征”。再者，脑膜瘤常见钙化，瘤周水肿也相对较轻。

参考文献

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不伴急性髓细胞白血病颅内原发髓细胞肉瘤1例

患者男, 47岁, 主因“无明显诱因头痛7天”入院, 以顶枕部疼痛为主, 呈阵发性, 休息后可缓解。神经系统查体未见阳性体征。血常规检查:白细胞计数5.44×109/L、红细胞计数4.78×1012/L、血小板计数174×109/L。骨髓细胞形态学检查未见恶性幼稚细胞, 可排除急性髓细胞白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 。MR检查:平扫可见沿大脑镰分布的分叶状、结节样异常信号, T1WI呈稍低信号, T2WI呈等信号, DWI呈高信号, 增强后病变明显均匀强化, 邻近脑膜可见增厚及强化, 周围可见明显水肿 (图1A~1C) 。MR诊断:考虑脑膜瘤。患者行颅内占位切除术, 手术及病理所见:肿瘤呈淡褐色, 质软, 血供中等, 与周围脑组织边界不清, 侵及上矢状窦、大脑镰及大脑凸面, 并与上矢状窦及大脑镰粘连紧密。镜下病理:肿瘤细胞呈弥漫性分布, 细胞中等大小, 核呈圆形, 部分细胞胞质内含嗜酸性颗粒, 多数为单核, 核染色质深染 (图1D) 。免疫组化染色:Ki-67 (阳性细胞约50%) , CD20 (-) , CD3 (-) , Bcl-2 (+) , GFAP (-) , MPO (+) , CD117 (部分+) , CD99 (+) , 溶菌酶 (±) , CD34 (-) , CD43 (+) 。病理诊断:髓细胞肉瘤 (myeloid sarcoma, MS) 。

讨论

MS是指髓系肿瘤细胞浸润骨髓以外组织形成的肿瘤, 即一系或多系的髓系原始细胞向髓外增殖, 破坏正常组织结构, 可发生于任何部位, 多见于皮肤、胃肠道、淋巴结、骨等, 侵犯颅内者罕见。中枢神经系统MS多见于儿童和青年人, 好发于颅顶部, 常伴发于白血病患者, 也可先于白血病发生。MS与白血病的关系尚未明确。MS免疫组化通常表达CD68阳性, 其次为MPO、CD117、lysozyme和CD34。MRI表现为结节样、多发性, T1WI和T2WI均呈等或稍低信号, 增强后呈明显均匀强化。本例除上述表现外, 还伴有邻近脑膜增厚、强化、瘤周水肿。本病需与以下疾病相鉴别: (1) 恶性脑膜瘤, 常伴骨质破坏, 而MS无骨质受侵; (2) 硬膜下血肿, 信号较复杂, 慢性期与MS信号相似, T1WI和T2WI表现为等信号, 但增强扫描表现为边缘强化; (3) 胶质瘤, 可发生于脑膜附近, 信号多不均匀, 增强扫描呈不均匀强化, 属脑内肿瘤; (4) 血管外皮细胞瘤, T2WI多呈等高混杂信号, 血供丰富, 多见囊变、坏死及血管流空信号; (5) 淋巴瘤, 多位于脑白质深部, 呈不规则、分叶状, T1WI呈等或低信号, T2WI呈稍高信号, 增强扫描呈延迟强化, 肿瘤周围伴轻、中度水肿, 亦可位于脑膜附近, 出现“脑膜尾征”。因此当颅内占位合并AML、影像表现为结节样均匀强化且不伴有颅骨受累时, 需考虑MS的可能性;而血常规正常但颅内出现上述影像表现时, 也需将MS纳入鉴别诊断。

文献出处：何昕,刘晓超,潘星辰,佟丹.不伴急性髓细胞白血病颅内原发髓细胞肉瘤1例[J].中国医学影像技术,2017,33(11):1749-1750.