张新军教授 四川大学华西医院
编者按：第63届美国心脏病学学会（ACC）科学年会于当地时间2014年3月28～31日在美国华盛顿Walter E Washington展览中心隆重举行，来自世界各国和各地区的权威心内科专家学者及相关领域人员参加此次盛会，是心血管领域有重要影响力的国际性学术盛会。高血压的药物治疗，尤其是高血压合并左心室肥厚这一历久弥新的话题，再次成为这一心血管领域顶级学术会议的焦点。在大会现场，我们有幸采访到四川大学华西医院张新军教授，就高血压患者合并左心室肥厚（LVH）的病因学和ARB类药物治疗的重要研究进展进行了深入的阐述和解析，充分肯定了ARB类药物在高血压合并左心室肥厚防治中的有效降压作用，逆转左心室肥厚以及一定程度的肾脏保护效应。
高血压患者发生左心室肥厚的病因
高血压患者约有1/3左右合并LVH，无论是向心性肥厚还是离心性肥厚，LVH的发生通常是高血压血液动力学异常和神经内分泌激活共同作用的结果，是心肌细胞和间质成分对生长因子和神经内分泌激素应答反应产生的结果。与心肌肥厚相关的生长因子包括表皮生长因子、转化生长因子β、胰岛素样生长因子等。主要的神经内分泌激素包括交感神经-肾上腺素系统、肾素－血管紧张素（RAS）系统、内皮素等。
高血压状态下，长期机械牵拉、心肌负荷过重、神经内分泌激素释放增加，可以促进这些生长因子产生，并通过与相应的受体结合，激活相应的蛋白激酶，通过转录因子磷酸化及一系列复杂的细胞内信号传导过程，使c-fos、c-myc等原癌基因表达增加，表达出相应的调控因子。心肌细胞在调控因子作用下促使细胞肥大、体积增加；心肌间质成分胶原纤维体积和数量均增大，出现心肌间质纤维化。心肌细胞和间质的改变是LVH的主要病理生理特征，也是高血压心肌顺应性减退的主要原因。病情进展可导致收缩功能下降，最终出现心力衰竭。此外，胶原纤维成分增加可降低心肌组织电活动的稳定性，诱发心律失常甚至猝死。
从上述LVH发生机制可看出，高血压患者LVH的发生不仅是心肌负荷增加等血液动力学改变的结果，RAS系统等神经内分泌激活机制在LVH的发生和进展中扮演了重要角色。
高血压患者发生左心室肥厚的临床危害
现已明确LVH是心血管疾病的独立危险因素。高血压患者合并LVH与增加心肌缺血、心力衰竭、室性心律失常、心脏性猝死等心血管事件风险密切相关。直接由LVH导致的临床危害主要包括：
1. 心肌收缩功能障碍：心肌细胞体积增大、排列紊乱，加之间质内胶原纤维增多，心室肌丧失正常结构，收缩力下降。此外由于肥大的心肌细胞自身对能量需求增加，并且在儿茶酚胺、血管紧张素II（AngII）、氧自由基、肿瘤坏死因子等作用下，促进心肌细胞凋亡，长久即可出现收缩功能障碍或发生心力衰竭。
2. 心肌舒张功能减退和顺应性下降：研究显示室壁厚度和心室重量与充盈速度负相关。肥厚的左室心肌可以导致舒张早期松弛性衰退和舒张晚期僵硬度增加，使左室充盈受损。这也是射血分数保留的心力衰竭常见的病理机制。
3. 心肌缺血：为维持正常功能，肥厚心肌耗氧量增多。而冠状动脉供血并不会相应增加，甚至储备功能反而下降；加之高血压和LVH状态下冠状动脉内皮功能障碍，扩张能力减退，可导致心肌缺血缺氧。
4. 心律失常：研究显示左室重量与室性心律失常的严重程度正相关。心肌电生理紊乱、心肌缺血、心肌纤维化及功能障碍，是发生严重心律失常甚至猝死的病理基础。心肌压力负荷的增加也可激活心脏局部RAS，通过细胞内信号转导通路作用，如蛋白激酶C的介导，调节心肌细胞膜离子通道的表达及其功能。由于LVH时，室壁各层心肌肥厚程度不一致，其离子通道电流变化也有差异，导致心肌电生理活动呈现不均一改变，易发生室性心律失常。
ARB类药物有效控制血压，逆转左心室肥厚
临床上，LVH不仅是高血压心脏靶器官损害的重要标记，而且是高血压患者发生心血管疾病和各种心血管事件的独立危险因素，因此，高血压治疗策略应包括对LVH在内的靶器官损害的干预。通过采用经过临床验证的合理的药物治疗方案，达到既有效降压，又可改善或逆转LVH的目的，从而降低患者的总体心血管风险水平。大量研究证据显示，RAS激活在高血压合并LVH的发生、发展中起着关键作用，因此，阻断RAS和AngII的病理生理作用对改善LVH、保护心肾靶器官具有重要意义。研究证实，由于ARB能够更全面阻断AngII通过AT1受体介导的促进心肌细胞肥大、间质增生等病理生理作用，因而对改善LVH有明确的治疗作用。
2010版中国高血压指南明确指出ARB尤其适用于伴LVH、微量白蛋白尿等靶器官损害的高血压患者；2013版欧洲高血压指南指出，包括LIFE研究在内的随机、对照研究证据表明减轻LVH与降低血压紧密相关，但在相似的降压幅度下，ARB、ACEI等药物逆转LVH比其他类型的降压药物，例如β受体阻滞剂更有效。
氯沙坦干预高血压心血管终点（LIFE）研究是一项旨在探讨降压和逆转靶器官损害治疗对高血压患者心血管终点影响的大型临床试验。研究显示，伴LVH的高血压患者经ARB类药物氯沙坦（科素亚?）治疗5年后，通过超声心动图观察左心室质量指数（LVMI）下降20%以上，显著优于β受体阻滞剂阿替洛尔。以氯沙坦为基础的治疗方案组在以脑卒中、心肌梗死和心血管死亡组成的主要复合终点中较阿替洛尔为基础的治疗方案组相对危险降低13%。合并糖尿病患者氯沙坦治疗获益更显著，相对危险降低近25%。而不良反应和治疗中止率更低。因此，LIFE研究证实了以ARB为基础的治疗方案具有良好控制血压和逆转LVH的作用，并显著降低具有高危特征的高血压患者的心脑血管事件风险，也因此被国际主流高血压指南作为相应推荐的依据。
ARB类药物氯沙坦的肾脏保护作用
近年来，包括IRMA-2、IDNT、MARVAL、DROP、RENAAL等多项研究显示了不同ARB类药物在高血压合并糖尿病肾病、微量或大量白蛋白尿患者中延缓糖尿病肾病进展、降低白蛋白尿排泄率和死亡风险的作用，其作用具有ARB药物剂量依赖的特点，并优于其他降压药物例如CCB，例如在氯沙坦肾脏保护（RENAAL）研究中，较安慰剂，氯沙坦对白蛋白/肌酐比值＞300 mg/g、血清肌酐水平1.3～3 mg/dl的糖尿病肾病患者显著降低肌酐倍增、终末期肾病和全因死亡复合终点16%；RENAAL研究的亚组分析显示，对亚洲高血压合并糖尿病肾病人群，氯沙坦可使主要复合终点的危险降低35%，终末期肾病或血清肌酐倍增的危险降低36%，尿白蛋白排泄率减少47%，肾功能减退减少30.7%；此外，在IRMA-2研究中，厄贝沙坦比安慰剂显著减少了2型糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率；在IDNT研究中，厄贝沙坦比CCB更显著降低高血压合并2型糖尿病肾病患者肌酐倍增、终末期肾病和全因死亡复合终点23%。
结语
LIFE、IRMA-2 、RENAAL等研究的结果对临床实践具有重要参考价值，为合并LVH、糖尿病肾病、微量白蛋白尿等高危高血压患者的治疗策略提供了有借鉴意义的依据。在目前高血压、糖尿病发病率持续增长的背景下，全社会的疾病负担有增无减。合并靶器官损害、糖尿病或肾脏疾病的高危患者通过有效药物可能在一定程度上降低严重高血压并发症如心肌梗死、卒中和终末期疾病，如心力衰竭、肾功能衰竭的疾病负担；对不能及时接受心肾替代治疗的患者，药物治疗所起到的延缓疾病进展、降低死亡风险的作用，对改善患者的生存具有重要意义。
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