导读
日前，同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授在CSCO——医邻网肿瘤云学院上介绍了ALK阳性晚期NSCLC的治疗进展。医邻网-肿瘤评论对周教授这一课程内容作了简要整理。
ALK 阳性NSCLC治疗现状
ALK通路及药物发展简史
ALK是一个重要的驱动基因，日本学者2007年首次进行了报告。之后的研究显示，ALK阳性可见于约5%的晚期NSCLC患者，每年新确诊患者75000例以上。
针对ALK阳性患者进行了很多研究，2011年Crizotinib首次批准用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗。2013年美国FDA批准Alectinib用于Crizotinib治疗失败后的晚期NSCLC治疗。2014年美国FDA批准Ceritinib用于Crizotinib耐药以后的ALK阳性晚期NSCLC。日本在2014年批准了Alectinib。美国FDA于2015年批准Alectinib用于Crizotinib治疗失败或无效的ALK阳性NSCLC治疗，2016年批准Alectinib作为ALK阳性NSCLC二线治疗。2017年，欧盟批准Alectinib用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗。
美国FDA在2011年批准Crizotinib用于一线治疗，中国是在2013年批准，主要是基于PROFILE 1014、1019两项研究结果，即Crizotinib优于化疗。美国FDA在2014年批准Ceritinib用于二线治疗，2017年批准用于一线治疗，主要基于ASCEND 4研究结果，即Ceritinib优于化疗，但在中国仍未批准。美国FDA在2015年批准Alectinib用于二线治疗，2016年批准用于一线治疗，主要基于ALEX、J-ALEX研究结果，即Alectinib优于Crizotinib，但在中国仍未批准。
Crizotinib作用靶向较多，如ALK、ROS1、MET等，Ceritinib主要作用于ALK、ROS1和IGF1R，Alectinib主要作用于ALK等信号通路。
Crizotinib
Crizotinib 是首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物。PROFILE 1014研究对比了Crizotinib与培美曲赛联合铂类方案化疗，结果显示Crizotinib组的PFS为10.9个月，化疗组为7个月；Crizotinib组的ORR为74%，化疗组为45%。PROFILE 1029东亚亚组分析显示，Crizotinib组同样有较好的PFS和ORR。Crizotinib治疗效果好，但存在不良反应，如视力异常、腹泻、呕吐以及肝功能异常等，肝功能损害是Crizotinib不能耐受的重要原因。
Ceritinib
ASCEND 4研究对比Ceritinib与化疗，结果显示Ceritinib治疗的中位PFS为16.6个月，显著优于化疗的8.1个月。同样，ASCEND 5研究显示，Ceritinib的PFS以及ORR都优于单药化疗。
虽然Ceritinib疗效优于化疗，但是安全性方面并没有优势，会有腹泻、恶心、呕吐等不良反应。ASCEND 4研究中Ceritinib组69.3%的患者需要调整剂量，化疗组只有39.4%，ASCEND 研究中Ceritinib组36.5%的患者需要调整剂量，化疗组只有21.2%。
脑转移
Crizotinib、Ceritinib 不能突破血脑屏障，对脑转移患者不能获得很好疗效。在ALK抑制剂治疗之前，ALK阳性 NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移。ALK抑制剂治疗后，超过40% Crizotinib/Ceritinib治疗患者以脑转移作为首个进展部位。因此，脑转移是Crizotinib、Ceritinib治疗失败的重要原因。
ALK阳性NSCLC一线治疗的突破
J-ALEX研究
这是首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究。患者随机分为两组，一组接受Alectinib 300mg，PO BID，每周期28天，另一组接受Crizotinib 250mg，PO BID，每周期28天。首要终点为独立评审（IRF）评估的PFS，次要终点为OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNS PFS、HRQOL、安全性、PK等。
结果显示，Alectinib组PFS达到25.9个月，Crizotinib组PFS为10.2个月，Alectinib显著延长PFS，进展风险降低62%；Alectinib具有更好的安全性，几乎没有3/4级的恶心、腹泻、呕吐等不良反应，而且肝功能损伤发生率也比Crizotinib低很多。
ALEX研究
ALEX研究进一步证实了研究结果，研究将患者随机分为两组，一组采用Alectinib 600 mg BID PO，另一组Crizotinib 250 mg BID PO，主要终点为研究者评估的PFS。
结果显示，Alectinib组PFS获益显著；次要终点为IRC评估的PFS，Alectinib组达到25.7个月，Crizotinib组为10.4个月，进展风险降低50%；亚组分析显示，各亚组中Alectinib一致获益；两组的OS都尚不成熟；客观缓解率方面，Alectinib组为83%，Crizotinib组为76%。
AF-001JP研究
AF-001JP是使用Alectinib治疗未经TKIs治疗的ALK阳性NSCLC的I/II期研究，虽然病例数较少，但中位PFS超过4年；OS未达到，但4年OS超过70%。
Alectinib治疗脑转移患者的独特优势
与Crizotinib和Ceritinib不同，Alectinib不是P-gp底物，因此具有高的脑-血浆比。
J-ALEX研究显示，无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著获益。ALEX研究也显示，无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著改善PFS。
ALEX研究显示，Alectinib用于一线，脑转移作为首个复发部位的比例显著降低，所以Alectinib有效预防脑转移发生。研究显示，基线有脑转移的患者，Alectinib治疗12个月后CNS进展发生率（CIR）为16%，Crizotinib组为58.3%；对于基线无脑转移患者，Alectinib治疗后12个月CIR仅为4.6%，Crizotinib组为31.5%；而且Alectinib安全性优于Crizotinib。
小结
对比Alectinib、Crizotinib、Ceritinib的不良反应，Ceritinib的便秘发生率较低，而在恶心、腹泻和呕吐的发生率上，Alectinib要低得多。
Alectinib显著延长一线PFS，不仅能有效控制颅内病灶，延缓进展，更能有效预防脑转移，而且具有更好的耐受性。
ALK 阳性患者整体治疗策略
药物选择
ALK 阳性患者一线使用Crizotinib治疗，中位PFS为11个月，目前国内只批准了Crizotinib。Crizotinib失败后，使用二代ALK抑制剂，中位PFS为5.4-8.9个月。二线治疗以后采用化疗、免疫治疗或其他抑制剂；如果一线使用Ceritinib，中位PFS为16.6个月，之后采用化疗、免疫治疗或其他抑制剂；将Alectinib放到一线治疗，中位PFS为25.7个月，之后采用化疗、免疫治疗或其他抑制剂。所以，应该将Alectinib放到一线治疗。
分析研究数据得出，Alectinib优于Crizotinib，PFS和安全性都有改善；Alectinib、Ceritinib在二线用于Crizotinib治疗失败的患者，PFS、OS都有改善。
NCCN指南更新（2017 V7）中，Alectinib被推荐用于ALK阳性初治NSCLC的一类推荐（首选）。
耐药
ALK抑制剂的主要耐药机制为两方面，一是ALK通路再突变，拷贝数增加，二是出现新的驱动癌基因。
Alectinib常见耐药突变是G1202R突变，针对此出现了三代抑制剂Lorlatinib，50%以上 Alectinib耐药突变对Lorlatinib有效。Lorlatinib已经进入临床研究，结果显示，Lorlatinib可以很好克服二代ALK抑制剂耐药，获得很好疗效。
对于ALK抑制剂耐药，应该进行精准治疗。对患者进行活检，针对不同突变类型选择二代、三代抑制剂。例如，G1202R突变可以选择Lorlatinib，I1171T突变可以选择Ceritinib/Brigatinib/Lorlatinib，V1180L突变可以选择化疗或其他TKI，L1196M突变可以选择Ceritinib/Brigatinib/Lorlatinib。精准治疗是未来重要的治疗策略。有数据显示，二次突变患者的预后比未二次突变患者更好。
总结
国内外，ALK阳性晚期NSCLC治疗药物有Alectinib、Crizotinib、Ceritinib。
Alectinib是晚期ALK阳性NSCLC一线治疗新标准。两项III期研究J-ALEX和ALEX均显示卓越的疗效与安全性，Alectinib的中位PFS超过25个月，可以有效预防脑转移，并能有效控制颅内病灶，延缓CNS进展，比另外两种药物的安全性及耐受性更佳。
Alectinib耐药机制逐渐明晰，未来更倾向于基于二次活检的个体化全程管理策略。
声明
本文系医邻网“肿瘤评论”编辑根据周教授在“CSCO-医邻网肿瘤云学院”的课程内容整理，如有不当之处，请多多包涵。欢迎个人转载分享。其他任何媒体、网站如需转载或者引用，需在醒目位置标明“转自医邻网肿瘤评论”。
联系客服
