2018年临床肿瘤进展 - 上

2018年1月30日，JCO发表美国肿瘤学会（ASCO）2018年临床肿瘤进展的年度报告，（第13版），2017-18年ASCO主席Bruce E. Johnson开篇总结过去一年肿瘤进展的关键词是：

Adoptive Cell Immunotherapy, 过继性细胞免疫治疗。

 

第一部分：摘要

2017年全美大约170万人新诊断为癌症，如今大约5%的美国人是癌症幸存者，人数超过1500万人，这一数字还在逐年增加，预计2040年达到2600万人，73%为65岁以上老年人。

与此同时，癌症死亡率逐年下降，归功于预防/早期诊断和治疗方法的提高。在过去的一年里（2016年11月-2017年10月），FDA批准了31个新的治疗手段，用于16种不同的癌症。

 

其中最引人注目的是：CAR-T为代表的过继性免疫治疗以及Pembrolizumab为代表的依据共同遗传学改变而非传统肿瘤部位的精准医学（tumor-agnostic indication）。

 

Larotrectinib（一种很有希望的靶向治疗，在TRK基因融合的不同肿瘤中观察到良好疗效），TAPUR研究（targetagent and profiling utilization registry），患者为中心的诊疗（patient-centeredcare）以及政府对创新的支持同为年度热词。

 

第二部分：年度词——过继性免疫治疗

 

过继性免疫治疗是将患者自体免疫细胞在体外处理，加入特异性抗原且细胞因子刺激扩增，选出高度特异性的具有肿瘤杀伤能力的免疫细胞，回输患者产生的一种被动免疫治疗。过继免疫经历了几代的发展，从最早的淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK），细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK），肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。

 

CAR-T为过继性免疫治疗长了脸，无论在2017年ASH或者ASCO上，CAR-T都是明星。

2017年8月，FDA批准的第一个CAR-T治疗是诺华的Tisagenlecleucel，靶向CD19的CAR-T细胞治疗，用于晚期急性B-淋巴细胞白血病，研究针对难治复发性晚期B-ALL儿童患者，82%（52/63例）患者在治疗3个月内获得治疗反应，75%患者6个月不复发。随后，FDA又批准了Kite/Gilead的Yescarta（又是CAR-T）用于晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，92例患者中82%对治疗有反应，其中54%获得完全缓解，中位随访8.7个月时39%的患者仍然为CR。

 

除了CD19-CAR-T应用在B-ALL和DLBCL的治疗中，BCMA-CAR-T在多发性骨髓瘤（MM）中也获得阳性结果，包括中国黑马南京传奇的BCMA-CAR-T，35例MM患者中33例（94%）获得治疗反应，包括14例患者获得完全缓解。作为Echo，Bluebird和Celgene合作的bb2121（BCMA-CAR-T）在MM治疗中也获得阳性结果。

 

这样看起来，CD19/BCMA CAR-T治疗B系恶性肿瘤是成立的，但几个问题值得关注：1）安全性：细胞因子风暴和脑神经毒性，以及B-细胞发育不全；2）极其高昂的价格：已批准的两个CAR-T，高达200-300万人民币一次的治疗费用（美国）绝对荒谬；3）如何跳出B系肿瘤，应用到实体肿瘤中，显然是个更大的问题。

 

个人观点，中国在CAR-T领域发展极其快速，目前临床注册的研究数量已经超过美国，2017年相比2015年，2年多的时间里研究数量增加了10倍（12个到121个）。然而，美国的CAR-T研究更多的关注新技术（比如使用异基因，安全性，扩大适应症等），并且通常由企业赞助进行。但中国的CAR-T多由机构/医院发起，多为重复性研究。从个人角度来说，中美CAR-T的竞争不存在谁好谁坏，创新的根本目的是解决问题，而问题不仅包括更先进的治疗，也包括如何处理好费用的问题，各自发挥优势才是最为正确的姿势。

 

谨慎的乐观，并拥抱泡沫。

 

第三部分：癌症的预防

 

预防癌症是最具性价比的抗癌方案。有估计50%的癌症和相关死亡是可以预防的，比如戒烟戒酒，减肥和运动等。

低收入国家常见癌症如肝癌，胃癌和宫颈癌，是可以通过疫苗和筛查大幅度预防的；而发达国家常见的如肺癌和结直肠癌，是可以通过增加运动，戒烟戒酒戒过度加工食物大幅降低的。

最近几年，HPV疫苗预防宫颈和口腔癌，饮酒致癌，电子烟刺激吸烟，室内暴晒导致黑色素瘤，均有明显的循证医学数据。

 

预防癌症，从今天做起，从我做起。健康饮食+少喝酒+适量运动+接种疫苗+避免暴晒+健康饮食，不吸烟！

 

第四部分：癌症治疗进展

世界范围内，2017年大约1400万人诊断为癌症，900万人因癌症死亡，平均每天因癌症死亡22,000人。随着人口老年化和人口基数的增加，这一数据预计2030年可达到2100万（诊断）和1300万人（死亡）。

癌症不可怕，请关注癌症的预防，早期诊断和治疗。

 

基于肿瘤基因类型，而非传统肿瘤部位进行治疗

一直以来，临床是按照肿瘤的发病部位来决定治疗方案。直到2017年5月，FDA批准Pembrolizumab用于具有同样基因学异常（mismatchrepair, MMR and high microsatellite instability, MSI-H, 错配修复和微卫星不稳定）的晚期实体肿瘤，至此肿瘤治疗不再区分发病部位，而是按照同一个异常进行给药。

 

FDA的批准基于149例晚期实体肿瘤（MSI-H or MMR）患者的临床研究，其中90例为结直肠癌。Pembrolizumab治疗后40%患者出现肿瘤缩小，其中78%患者的治疗反应持续超过6个月。其理论基础是含有MSI-H和MMR患者的细胞往往存在DNA修复无能，从而导致大量体细胞突变以至肿瘤蛋白的产生（逻辑是：突变多-肿瘤特异性蛋白多-免疫治疗的机会大），使这一类型的肿瘤更具有免疫相关性（参考黑色素瘤的成功案例）。

 

除了PD-1抑制剂以外，特别值得关注的是拜耳公司的Larotrectinib，它可以靶向一种少见的基因异常，原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase,TRK）基因融合。TRK异常见于0.5%-1%的一般肿瘤中，但一些罕见疾病如唾液腺肿瘤，儿童乳腺癌和婴儿纤维肉瘤中TRK的发生率甚至达到90%以上。在一项Larotrectinib临床研究中，入组50例成人和儿童患者，包含17种不同的肿瘤类型，接受Larotrectinib治疗的反应率尽高达80%，79%患者在治疗12个月仍然保持治疗反应。另一项12例儿童患者中，治疗反应达到92%，且反应是持久的。不良反应包括乏力和轻度头晕，这与TRK蛋白本身控制平衡作用有关。

 

个人观点，Larotrectinib也许很快会得到FDA批准，作为历史上第一个完全按照基因异常开发药物的典范。想到Dr Tannock说的，这些靶点需要满足：1）它存在于某一类型肿瘤的绝大部分细胞中，它可以直接导致肿瘤的进展，尽管可能存在亚克隆；2）它的存在促进肿瘤内异质性的发生以及基因组的不稳定。而需要找到这些靶点非常非常的困难。

 

因此，在篮子研究广获诟病的今天，找到这些合适的靶点更多的是靠运气了。

 

晚期肺癌治疗进展 

肺癌是最常见肿瘤，也是癌症死亡人数最多的瘤种之一。在过去的20年里，肺癌治疗获得一些进步，这得益于对疾病的深入理解和不断出现的靶向和免疫治疗。

2017年，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展包括2个方面：Alectinib和Pembrolizumab。

 

Alectinib：约7%NSCLC发生ALK重排，ALK蛋白促进疾病的发展。Crizotinib是第一个被FDA在2011年批准的ALK抑制剂，随后出现了更多的ALK抑制剂。2017年，罗氏公司的Alectinib在一项头对头对比Crizotinib治疗一线ALK+NSCLC的三期研究中完胜，中位随访18个月，41%患者出现疾病进展或死亡（Alectinib），明显低于Crizotinib的68%，另外Alectinib展现了控制肺癌脑转移的能力，12% vs. 45%。

 

这一结果迅速被NCCN指南采纳，Alectinib超越Crizotinib和Ceritinib，作为ALK阳性患者的优选方案（Preferred）：

Pembrolizumab：默克公司的Pembrolizumab和施贵宝的Opdivo一样，都是明星药物。2017年，FDA给予加速批准Pembrolizumab联合化疗（卡铂+培美曲塞，CP方案）治疗初发转移性NSCLC，批准的依据来源于早期临床研究，增加Pembrolizumab可以使患者疾病恶化程度降低一半（中位13个月vs. 9个月），但随之而来的是严重的治疗相关不良事件，联合组达41%，高于化疗组的28%。目前正在进行临床三期研究（NCT02578680）。

 

膀胱癌治疗进展

晚期膀胱癌的治疗预后差，传统化疗下，仅5%的患者获得5年生存。

2016年5月，FDA批准罗氏公司的Atezolizumab（anti-PDL1）用于晚期膀胱癌。2017年，FDA又批准了4种免疫检查点抑制剂治疗既往治疗过的尿道上皮肿瘤。以Pembrolizumab为例，相比化疗，免疫治疗提高了3个月的生存期。

 

脑部肿瘤

IV级脑胶质瘤或者恶性胶质瘤预后极差，5年生存率小于10%，最近出现了2个新的治疗手段：

Tumor-treating fields （TTFs）：这是一种物理疗法，通过低强度电流阻碍细胞分裂从而抑制肿瘤生长。患者通过佩戴TTF，每天超过18小时，从而发挥抗肿瘤作用，2015年FDA批准其联合Temozolomide化疗，用于脑胶质瘤。

2017年，研究者报告了更长时间的随访数据，TTF组患者的死亡率相比单纯化疗组降低37%，中位生存期分别为21个月vs. 16个月，5年生存率分别为13% vs. 5%。

替莫唑胺（Temozolomide）联合短期放疗增加老年患者的治疗获益：相比单纯放疗，增加替莫唑胺降低33%的死亡率（中位OS为9.3个月vs. 7.6个月）。

未完待续。。。