新见：早期乳腺癌靶向治疗新进展

　　本期《新见：月月谈》特邀复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心秦文星医师解读2022年10月7日《Drugs》在线发表美国塔夫茨大学医学中心和哈佛大学达纳法伯癌症研究所的综述，回顾并展望早期乳腺癌靶向治疗新进展。

　　在美国，乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。超过90%的乳腺癌患者被在诊断时处于早期。随着早期乳腺癌治疗的发展，患者的预后也不断改善。

　　早期乳腺癌的全身治疗可以在手术前（新辅助治疗）或手术后（辅助治疗）进行。新辅助全身治疗在近年来取得突破性进展，特别是在三阴性和人类表皮生长因子受体HER2阳性的乳腺癌亚型中，显示出对新辅助化疗的敏感性。新辅助全身治疗的优点包括从乳房切除到保乳率的增加，评估药物敏感性，以及预后风险分层。近年来，几种新的全身疗法已经被批准用于治疗早期乳腺癌。本篇综述讨论了不同亚型早期乳腺癌全身疗法的获批情况、局限性以及目前在临床实践中的应用。

早期三阴性乳腺癌

　　对于肿瘤≥2厘米或有淋巴结转移的早期三阴性乳腺癌患者，推荐新辅助治疗，以KEYNOTE-522方案作为目前的治疗标准。对于新辅助治疗后没有达到病理完全缓解的患者之后的最佳辅助治疗方案仍需进一步探讨。对于肿块＜2厘米且淋巴结阴性的三阴性乳腺癌患者，仍推荐采用联合化疗方案。

激素受体阳性早期乳腺癌

　　未携带乳腺癌易感基因BRCA突变的高风险激素受体阳性乳腺癌患者通常接受局部治疗，然后进行化疗，并在增加放射治疗和内分泌治疗。对于高风险激素受体阳性早期乳腺癌携带种系BRCA致病或可能致病变异的患者，基于OlympiA研究的结果，多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂奥拉帕利现已获得批准。

HER2阳性早期乳腺癌

　　基于APHINITY研究的结果，对于肿块＞2厘米且淋巴结阳性的早期HER2阳性乳腺癌，应在新辅助和辅助治疗中联合使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向药物抗HER2治疗。对于淋巴结阴性、T1期的患者，可以接受曲妥珠单抗单靶治疗。新辅助治疗后部分患者还可考虑恩美曲妥珠单抗或奈拉替尼维持治疗。

主要相关临床研究

　　KEYNOTE-522研究：该多中心随机对照III期临床研究入组T1cN1-2或T2N0-2的三阴性乳腺癌患者，对照组接受4周期紫杉醇＋序贯4周期多柔比星或表柔比星＋环磷酰胺化疗联合安慰剂治疗，试验组接受相同方案的化疗联合帕博利珠单抗治疗。在39.1个月的中位随访时间后，帕博利珠单抗治疗组的3年无事件生存率显著较高（84.5%比76.8%，风险比：0.63，95%置信区间：0.48～0.82，P＝0.00031）。虽然帕博利珠单抗治疗组的总生存有延长趋势，但是数据并无统计学差异，3年生存率分别为89.7%和86.9%（风险比：0.72，95%置信区间：0.51～1.02，P＝0.032）。

　　OlympiA研究：该全球多中心双盲安慰剂随机对照III期临床试验旨在评估具有高风险复发因素的种系BRCA突变HER2阴性早期乳腺癌患者，在标准治疗之后应用奥拉帕利单药对比安慰剂单药进行辅助治疗的有效性和安全性。奥拉帕利组与安慰剂组相比，4年无浸润癌生存率为82.7%比75.4%（提高7.3%，95%置信区间：3.0～11.5），接受奥拉帕利的患者无浸润癌生存显著延长。奥拉帕利与安慰剂相比，总生存显著改善（风险比：0.68，98.5%置信区间：0.47～0.97，P=0.009）。2021年11月30日，美国食品药品监督管理局已受理奥拉帕利补充新药申请，用于种系BRCA突变HER2阴性高风险早期乳腺癌术前或术后已接受化疗患者的辅助治疗。

　　monarchE研究：该多中心非盲随机对照III期临床研究旨在评估CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗高风险激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌患者的疗效和安全性。美国食品药品监督管理局于2021年10月13日批准阿贝西利用于早期高风险的激素受体阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会报道了对≥4枚淋巴结阳性或1～3枚淋巴结阳性且肿瘤为3级或肿瘤＞5厘米患者中位28个月随访的疗效数据。阿贝西利＋内分泌治疗组的浸润癌或死亡事件风险降低32%（风险比：0.680，95%置信区间：0.572～0.808，P＜0.0001），3年无浸润癌生存率绝对获益为5.7%（88.6%比82.9%）。

　　APHINITY研究：该双盲安慰剂随机对照III期临床研究探索化疗＋1年双靶向药物（曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）治疗或化疗＋1年曲妥珠单抗单靶向药物治疗对HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性，8年总生存率为92.7%比92.0%（相差0.7%）；8年无浸润癌生存率为88.4%比85.8%（相差2.6%）。淋巴结受累患者可对联合帕妥珠单抗治疗获益，这些患者无浸润癌生存率和总生存率绝对值提高4.9%和1.9%；同时，淋巴结阴性患者群体未见无浸润癌生存和总生存的获益。

临床应用或转化价值

　　随着早期乳腺癌治疗变得越来越复杂，我们必须考虑其中一些疗法的长期风险，以指导临床决策，包括这些疗法对患者和医疗卫生系统的经济压力。随着治疗的复杂性增加，患者的治疗成本也大幅增加，医生需要考虑为患者量身定制治疗，以减轻患者的药物相关毒性和经济压力，同时尽可能保证患者的预后。例如，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合抗HER2治疗显著增加了治疗成本，然而，有研究表明根据患者对治疗的反应以及淋巴结受累情况进行调整的适应性治疗方法可以避免增加药物毒性并降低治疗成本。此外，我们还需要生物标记物来确定如何选择和对这些疗法进行排序，以便最大限度地提高临床获益并限制对可治愈疾病患者的长期毒性。另一个考虑因素是，获得癌症治疗的机会在全球范围内并不平等，主要是由于监管和成本的阻力。我们迫切需要解决这些差异，以便继续改善所有患者的预后。

展望与启示

　　早期乳腺癌患者的治疗格局正在迅速演变。在过去的几年里，国际上批准了多种新的治疗方法用于治疗不同的乳腺癌亚型，增加了治疗选择，并改善了早期乳腺癌患者的预后。术前免疫治疗联合化疗是目前许多早期三阴性乳腺癌患者的标准治疗方案，但仍有许多问题有待回答。例如如何找到简便高效的生物标记物来筛选出最佳获益人群，如何做好新辅助与辅助治疗之间的衔接，如何选择疗效好毒性低的联合化疗方案等，都是今后亟待解决的问题和研究方向。同样的，CDK4/6抑制剂在早期激素受体阳性乳腺癌中的应用，以及抗体缀合药物和酪氨酸激酶抑制剂对早期HER2阳性乳腺癌的作用都还有待我们进一步探索。总的来说，根据乳腺癌亚型、治疗反应和临床病理特征进行个体化治疗是今后的发展方向，临床医生应致力于在改善患者状况的同时将低风险疾病患者的毒性风险降至最低。

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