快速导读：胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤的第3位，全球每年新发的胃癌病例数高达100余万人次，我国是胃癌发病率和死亡率较高的国家之一。胃癌起病隐匿，大多数患者就诊时已经处于癌症的进展期。传统的治疗方式有手术、放疗和化疗，但对于进展期胃癌，疗效均有限，进展期胃癌5年生存率不足10%。近年来，分子靶向治疗在胃癌领域有所进展，但仅部分人群可获益。寻找新的有效的治疗方法任重道远。
免疫治疗——肿瘤治疗新模式
免疫治疗是一种新兴的、具有一定疗效的肿瘤治疗模式。免疫治疗的基础是细胞免疫应答。在胃癌中，免疫治疗的策略和现有方法包括：过继性细胞治疗、肿瘤疫苗和免疫检查点的调节等。既往免疫治疗在胃癌领域发展缓慢。然而近年来，在恶性肿瘤领域，免疫治疗，特别是靶向免疫检查点治疗的发展突飞猛进。
2013年12月，《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首。2014年，癌症基因组图谱研究网络的研究人员将胃癌分为四种亚型：EBV阳性型、微卫星不稳定型、基因稳定型和和染色体不稳定型，研究成果发表在《自然》杂志中。其中EBV阳性型伴随JAK2、PD-L1与PD-L2基因的扩增，提示该亚型存在着肿瘤微环境免疫抑制并可能成为靶向免疫检查点治疗的潜在人群。该研究成果受到业界的广泛关注与重视。此外，在2015年ASCO盛会中，免疫治疗作为热点，成果丰硕。在恶性肿瘤领域，免疫治疗的时代已经开启。
胃癌免疫治疗的进展
免疫检查点是在免疫系统中的抑制性通路，它们对于维持自身免疫耐受、调节生理性免疫应答的持续时间和幅度起重要作用，从而避免免疫反应对正常附属组织的损伤和破坏。此外，这些检查点可能与肿瘤的免疫逃逸相关。免疫检查点通路由配体/受体的相互作用所调控。靶向CTLA-4以及PD-1通路的单克隆抗体可以阻断抑制性免疫信号（图1）。它们在临床上对多种肿瘤显示出强大的抗肿瘤效应，Ipilimumab和Nivolumab已被FDA 批准上市，分别用于黑色素瘤、黑色素瘤和肺鳞癌的治疗。在胃癌领域，研究者们也对靶向免疫检查点治疗进行了一些探索和尝试（表1）。
在恶性肿瘤领域，靶向免疫检查点的单克隆抗体治疗相关的研究正蓬勃发展，胃癌也是热门肿瘤之一。虽然上述临床试验中，靶向免疫检查点治疗在未经筛选的胃癌患者中的效果并不如黑色素瘤、非小细胞肺癌等鼓舞人心，但KEYNOTE-012研究显示，经过筛选的PD-L1阳性的晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤，接受抗PD-L1治疗可达到22.2%的有效率。所以，靶向免疫检查点治疗在胃癌中是相当有前景的治疗模式，可能的有效人群包括EB病毒相关性胃癌和微卫星不稳定性胃癌等，相信随着相关临床试验的开展与研究的深入，该治疗模式将有很大机会筛选出合适的胃癌人群中应用临床实践。
将肿瘤特异性T细胞输入进肿瘤患者体内被称为过继性细胞治疗。T细胞被从人体分离，在体外扩增，再大量回输入人体。这是早期过继性细胞治疗采用的模式。1988年，Rosenberg SA等人使用肿瘤浸润的淋巴细胞联合IL-2治疗20例转移性黑色素瘤，在既往IL-2治疗耐药的患者中，总反应率为40%，而在既往未接受过IL-2治疗的患者中，总反应率达60%。2002年，Kono K等报道了的一项过继性免疫治疗在晚期胃癌患者中的临床试验结果，在44位患者中，与单纯化疗相比，使用肿瘤相关淋巴细胞联合低剂量化疗生存明显延长（中位OS 11.5 vs. 8.3m，P<>
最近，表达抗CD-19嵌合抗原受体的T细胞用于急性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、惰性B细胞淋巴瘤的治疗中取得了成功，在治疗有效的同时副反应尚可耐受。CAR T细胞治疗对于胃癌的应用尚未起步，目前，两项利用抗CEA-CART细胞治疗CEA阳性肿瘤的Ⅰ期临床试验（NCT02349724、NCT02416466）正在招募患者，抗CEA-CAR T细胞对于胃癌治疗的价值将得到初步探索。
肿瘤疫苗通过激发肿瘤特异性T淋巴细胞来增强机体免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的能力。肿瘤疫苗包括肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗、多肽疫苗、基因疫苗、免疫佐剂等。
Sipuleucel-T（PROVENGE；Dendreon）是全球第一个被FDA批准的肿瘤疫苗，于2010年4月获批用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势治疗无效的前列腺癌。迄今为止，已有成千种肿瘤抗原被识别，并用于检测抗肿瘤治疗价值。
在胃癌中，既往研究也发现了多种肿瘤多肽疫苗的抗肿瘤作用。肿瘤疫苗治疗在胃癌已经取得了初步成功，未来的研究将进一步验证已鉴别出的肿瘤疫苗在胃癌中的治疗效果，鉴别出更多的高效、特异的肿瘤疫苗，以及探索最佳的治疗方式，以推动肿瘤疫苗治疗在临床中的应用。
随着免疫治疗在黑色素瘤、肺鳞癌等肿瘤中取得的巨大成功，对其治疗价值的探索也迅速拓展到其他类型的肿瘤，包括胃癌。肿瘤的治疗已经进入了免疫治疗的时代。对于胃癌，一个与感染密切相关的疾病，免疫治疗具有相当大的潜在价值。EB病毒阳性、高频体细胞突变的胃癌亚群有较大的潜力成为适合接受免疫治疗的对象。
2015年4月发表在《新英格兰杂志》的一个个案报道，介绍了一例胸壁巨大黑色素瘤患者，在使用单剂量Ipilimumab与Nivolumab联合治疗后，仅3周时间，肿瘤迅速消失，甚至快过机体正常组织修复时间。胃癌作为一种免疫原性较弱的肿瘤，此种治疗模式具有很大的潜能。免疫治疗与化疗的联合应用，已经被多项临床研究所采纳，胃癌中大多数研究发现联用免疫治疗较单纯化疗可一定程度地改善疗效。多种化疗药物均可以诱导肿瘤细胞PD-L1 的上调，促进免疫逃逸，这为化疗与免疫治疗的联合应用提供了部分理论依据。然而化疗的骨髓抑制作用是最常见的副反应，这在一定程度上会削弱免疫治疗的效果，与化疗联合免疫治疗的理念相矛盾。因此，化疗与免疫治疗结合使用的最佳模式可能需要得进一步深入探讨。
尽管免疫治疗已经取得了相当多的成果，并且胃癌的免疫治疗临床研究也在如火如荼地开展，仍有不少亟待解决和需要深入研究的问题。
首先，靶向免疫检查点的疗效预测指标对于指导选择适合的胃癌人群进行免疫治疗具有重要意义，然而目前对于疗效预测指标的研究结论仍存在争议。
其次，免疫治疗的疗效评价标准不同于普通化疗，因为在治疗初期可能因免疫细胞浸润、炎症反应等出现影像学上肿瘤先增大，经过一段时间后再缩小的情况，因此RESIST实体瘤疗效评价标准可能并不适用于免疫治疗，需要确定新的、合适的疗效评价方案。
最后，由于免疫治疗的原理是激发机体自身的免疫反应，对于某些特殊人群，可能出现严重的、超出预料的副反应，对于严重副反应的预测、预防及处理，也值得关注。当然，更全面深入地研究肿瘤微环境中复杂的相互作用机制，是一切免疫治疗研究的基础。
（来源： 转化医学网 2015-10-27）
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