在发病的银屑病患者体内有胞内信号转导失常，细胞因子比例、个数失衡等情况发生，同时还存在多种免疫细胞如T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等功能异常及角质形成细胞增生过度等，以上体内微环境的变化会造成表皮组织过角质化、颗粒层消失、皮肤炎症等症状。目前对于银屑病的发病机制普遍认为是银屑病患者皮损真皮中的巨噬细胞和树突状细胞产生IL-23，该细胞因子能够诱导Th17细胞和γδ T细胞的活化，使其释放IL-17、IL-6、TNF-α等炎症因子及Cxcl-1等趋化因子。T细胞释放的炎症因子如IL-17、IL-22等能够作用于角质形成细胞，使其产生生长过度、表皮增生等典型的银屑病病理变化。在皮肤微环境充斥炎症的情况下，过度生长的角质形成细胞会产生更多的IL-23炎症因子，从而使微环境中其他的炎症因子和趋化因子表达量大大升高，形成了正反馈。这就是IL-23/Th17细胞轴，长期以往该循环逐渐扩大银屑病的影响范围并使得银屑病的炎症病变过程越发严重。
目前已经过批准上市的IL-23拮抗剂有tildrakizumab单抗、risankizumab单抗等，临床实验已经证明其对治疗银屑病有效。目前已经过临床实验的TNF-α单克隆抗体有etanercept、infliximab单抗等，IL-17拮抗剂有secukinumab单抗、ixekizumab单抗等，上述单克隆抗体均已获得美国FDA批准用于治疗中度以上程度银屑病。目前靶向抑制细胞因子活性的单克隆抗体存在的主要问题在于药物价格较高，且通过注射方式给药后患者出现较为强烈的副作用。因此，迫切需要找到治疗效果温和，成本可控的药物来改善银屑病。
防己地黄汤：“防己一钱、桂枝三钱、防风三钱、甘草二钱，右四味，以酒一杯，浸之一宿，绞取汁，生地黄二斤㕮咀，蒸之如斗米饭久，以铜器盛其汁，更绞地黄汁，和，分再服。
防己地黄汤最早出自张仲景所著《金匮要略》中，具有清热利湿，养血祛风的功效。在中医学中，银屑病的病机是湿热内郁，血毒炽盛，阴虚失养，化燥生风，属于湿热症。防己地黄汤记载中出现铜器盛汁，引发了研究团队极大的兴趣，阐明铜器在防己地黄汤中如何发挥功能，也是本课题的创新点之一。
研究人员首先设计了防己地黄汤剂量-药效关系实验，研究表明防己地黄汤汤剂能够有效减少小鼠背部皮屑的产生，减轻皮肤红肿、增厚现象，改善小鼠体重下降，显著降低PASI评分，降低小鼠皮肤相关炎症因子的表达，对于改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤具有一定的作用，在制备汤剂时若有铜元素的加入改善作用会得到极大的提升。该结果提示铜在该方中的确起到了重要作用，且通过对照实验发现铁元素并不能替代铜元素在方中所发挥的药效，铜元素在方中发挥的作用具有特异性。
进一步探究防己地黄汤治疗银屑病的具体靶标，研究人员采用网络药理学预测通路分析，KEGG以及GO分析富集到IL-17信号通路和Th17细胞分化为潜在核心通路。后续通过流式细胞术以及qPCR实验进行了验证，防己地黄汤通过调控IL-23/Th17细胞轴进而改善小鼠银屑病样皮肤炎症。
以上数据，揭示了防己地黄汤治疗银屑病的靶点，但仍未解释清楚铜在防己地黄汤中发挥的作用，因此研究人员对防己地黄汤的物质基础进行了探索，发现地黄多糖是防己地黄汤中的主要物质。近期研究发现铜与其他物质形成配合物具有抗炎活性，如席夫碱与铜形成的配合物及其衍生物具有抗炎、抗肿瘤和抗微生物活性。地黄多糖具有形成配合物的结构，因此提出假设——地黄多糖与铜形成配合物进而发挥疗效。研究人员体外合成配合物，通过粒径检测、红外分析以及DSC分析确定了配合物的存在。
研究人员接下来开展了地黄多糖-铜配合物的小鼠动物实验，实验结果表明地黄多糖-铜配合物可以剂量依赖性减少小鼠背部皮屑的产生，减轻皮肤红肿、增厚现象，改善小鼠体重下降，显著降低PASI评分，降低小鼠皮肤相关炎症因子的表达，对IL-23/Th17细胞轴具有调控作用。
综上所述，防己地黄汤通过抑制 IL-23/Th17 细胞轴和减少炎症细胞因子如 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 TNF-α 以剂量依赖性方式减轻银屑病病理症状。此外，防己地黄汤中的地黄多糖是发挥药效的主要物质，它通过与铜形成复合物起作用。这些发现为建立中医药与现代自身免疫病的联系奠定了基础，也为寻找治疗银屑病的优良药物提供了新的思路。
该成果以Deciphering the mechanism of Fang-Ji-Di-Huang-Decoction in ameliorating psoriasis-like skin inflammation via the inhibition of IL-23/Th17 cell axis为题长文形式于2021年8月28日在中医药研究领域著名刊物Journal of Ethnopharmacology（JCR Q1，IF：4.360）在线发表（https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378-8741(21)00800-X）。
南京大学生命科学学院宋承霖硕士和杨晨茜博士是该论文的共同第一作者。南京大学孙洋教授，南京中医药大学乔宏志副教授和浙江省立同德医院吕雯主任是该论文的共同通讯作者。南京大学生命科学学院孔令东教授和孟思伟本科生对该研究亦有贡献。该研究工作也得到国家自然科学基金重大研究计划、面上项目和南京大学登峰计划等项目的资助，在此一并致谢！
撰稿 | 宋承霖
编辑 | 钱瑶
联系客服
