心房颤动是最常见的心律失常类型之一，房颤是导致脑卒中和血栓栓塞事件的重要原因之一，有房颤者较无房颤者卒中发生率增高4~5倍，房颤相关的脑卒中占全部卒中15％左右，因此，历次房颤指南都对房颤的抗凝治疗策略进行重点阐述。在对房颤的抗凝同时，尤其是应用华法林时，出血（特别是脑出血）的风险也引起了人们关注。最近HAS-BLED评分及其他的出血风险评估方法，有助于临床医生权衡血栓栓塞和出血的风险，寻找最佳抗凝治疗方案，从而减少房颤患者的不良事件率。
一、房颤的血栓栓塞风险及评估
对所有房颤患者应评估其发生血栓栓塞事件的风险。CHADS2评分法是根据患者是否有充血性心力衰竭（Congestive heart failure，1分）、高血压（hypertension，1分）、年龄≥75岁（Age，1分）、糖尿病（Diabetes，1分）和血栓栓塞病史（包括TIA、卒中，2分）对房颤患者进行血栓栓塞危险分层，0分为低危患者，1分为中危患者，≥2分为高危患者。2006年CHADS2评分法列入ACC/AHA/ESC房颤诊疗指南。若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药物（OAC）治疗，如华法林。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用华法林或者阿司匹林治疗，CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。CHADS2评分法相对简单，其不足是低估了血栓栓塞低危患者，CHADS2积分0~1分者，年卒中率为1.9％~2.8％。2010年ESC房颤指南在CHADS2基础上提出了CHA2DS2-VASC评分系统，将年龄≥75岁由1分改为2分，增加了年龄65～74岁、性别（女性）、血管疾病三个危险因素，最高积分为9分（表11-9-1），0分为低危患者，1分为中危患者，≥2分为高危患者。为了对比CHA2DS2-VASC和CHADS2积分系统识别血栓栓塞房颤患者的价值，Olesen等用CHA2DS2-VASC评分系统对47 576例CHADS2积分为0或1分的房颤患者进一步评估，发现CHA2DS2-VASC评分为0、1、2、3和4分患者分别为15.8％、21.2％、30.1％、29.8％和31％。CHADS2积分为0~1分的患者血栓栓塞风险随着CHA2DS2-VASC评分的升高而增加，其1年内发生血栓栓塞事件的风险分别是0.84％、1.79％、3.67％、5.75％和8.18％。而对于CHADS2积分为0分者，也并非是真正的“低危”。1年内血栓栓塞风险从0.84％（CHA2DS2-VASC积分=0）到3.2％（CHA2DS2-VASC积分=3分）不等。与CHADS2积分比较，CHA2DS2-VASC积分对血栓栓塞低中危患者（CHADS2积分为0或1分）具有较好的预测价值。CHA2DS2-VASC积分0分者是真正的低危患者，而部分CHADS2积分0分的房颤患者仍有较高的血栓栓塞风险。ESC2010房颤指南并没有摒弃CHADS2评分，而是将CHADS2评分作为一种初始、快速和容易记忆的评估卒中风险的方法来使用，只对CHADS2评分为0～1的患者，建议使用CHA2DS2-VASC评分体系。需要指出的是，ESC2010房颤指南提出的卒中危险评估和抗栓治疗方案扩大了房颤患者需要服用口服抗凝药的指征。ESC2010房颤指南推荐，CHA2DS2-VASC积分≥2分者需服用口服抗凝药华法林；积分为1分者，口服华法林或者阿司匹林均可，优先推荐华法林；无危险因素，即积分为0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗，推荐不抗栓。CHA2DS2-VASC积分是基于欧洲人的资料，而亚洲和欧洲人的卒中类型存在差异，CHA2DS2-VASC积分能否应用于我国房颤诊疗的临床实践尚不明确。
表11-9-1 CHA2DS2-VASC评分
危险因素 | 评分 |
充血性心衰/左室功能障碍（C） 高血压（H） 年龄＞75岁（A） 糖尿病（D） 卒中/短暂脑缺血发作/血栓-栓塞（S） 血管性疾病（V） 年龄65~74岁（A） 性别（女性）（Sc） | 1 1 2 1 2 1 1 1 最高评分9 |
注:因为年龄相关的评分可能为0、1或2,所以最高评分为9；血管性疾病指心肌梗死、外周动脉疾病、主动脉斑块形成等。
二、房颤的抗凝治疗
2012年8月欧洲心脏病学会（ESC）对2010年《心房颤动管理指南》进行了更新，对不同危险因素分层的房颤患者，选择不同口服抗凝药物方案，选择流程见图11-9-1。
图11-9-1 抗凝药物选择
注：拒绝采用或因非出血原因而不能耐受口服抗凝药物治疗的患者，需考虑采用阿斯匹林与氯吡格雷的双联抗血小板治疗或单用阿斯林抗血小板治疗。如有口服抗凝或抗血小板治疗的禁忌证，可考虑采取左心耳封闭术或切除术。实线：最优选择，虚线：可供选择；（*）：包括风湿性瓣膜病和植入性瓣膜
常规的抗栓治疗药物包括：
1.抗血小板药物 阿司匹林预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性远不如华法林，可使房颤患者发生血栓栓塞事件的相对危险度降低19％，但优点是服药方法简单。血栓风险较低（CHADS2或CHA2DS2-VASC评分0~1分）房颤患者应用阿司匹林治疗的获益并不明显，缺乏充分证据。丹麦房颤注册研究提示，不管是应用CHADS2还是CHA2DS2-VASC评分系统确定的低、中、高危非瓣膜病房颤患者，均不能从阿司匹林的治疗中获益。对于75岁以上的老年房颤患者，服用阿司匹林引起的并发症风险要超过其减少血栓栓塞事件的获益，即老年房颤患者应用阿司匹林无获益。服用阿司匹的建议剂量为75~100毫克/天，增加剂量并不增加其疗效，反而增加副作用。日本一项随机对照研究也提示，阿司匹林150~200毫克/天预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件的有效性和安全性均不优于安慰剂。不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于单独应用华法林，而出血的危险却明显增加。氯吡格雷也可用于预防血栓事件，临床多用75毫克顿服，其优点是不需要监测INR，但预防脑卒中的效益远不如华法林。ACTIVE W 研究证实华法林组的综合效益（血管事件加主要出血事件）优于阿司匹林联用氯吡格雷。ACTIVE A 研究发现阿司匹林联用氯吡格雷预防脑卒中及心肌梗死优于单用阿司匹林，但严重出血事件显著增加。因此，氯吡格雷与阿司匹林两者联合应用预防房颤患者血栓栓塞事件的净获益并不明显。
2.华法林 维生素K拮抗剂华法林在房颤患者卒中一级（初发）与二级（复发）预防中的作用已得到多项临床研究的肯定。荟萃分析证明，服用调整剂量的华法林（INR2.0～3.0）与安慰剂相比脑卒中风险降低64％，并显著降低全因死亡率26％，而与阿司匹林比较脑卒中风险下降39％。虽然华法林的抗凝效果肯定，但该药也存在一些局限性，首先，不同个体的有效剂量变异大，其次，起效/失效缓慢、有效治疗安全窗口窄、抗凝作用易受多种药物和食物的影响、在用药过程中需要规律监测凝血功能（INR，国际标准化比率）并及时调整药物剂量。
在华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。欧美国家临床试验证实抗凝强度为INR2.0~3.0时，可以有效预防脑卒中事件，并不明显增加脑出血的风险。如INR＜2.0，出血并发症少，但预防血栓形成的作用显著减弱；INR＞4.0，出血并发症显著增多。虽然上述INR的目标值主要来自欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示我国患者需要采用较低的INR目标值。华法林抗凝治疗的稳定性常用INR在治疗目标范围内的时间（time in therapy range, TTR）表示，INR在治疗目标范围内的时间越长，抗凝治疗的稳定性也越好，患者发生卒中的风险越低。一般情况下，应尽量使TTR＞58％~65％。
三、抗凝出血危险评估
在抗凝治疗开始前应对房颤患者的抗凝出血风险进行评估。Pisters 等提出的HAS-BLED评分系统被认为是最为简便可靠的方案（表11-9-2），并首次被纳入ESC2010房颤指南。HAS-BLED评分[高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动、老年（如年龄大于65岁）、药物（如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）或嗜酒]有助于评价房颤患者的抗凝出血风险，评分0~2分属于出血低危患者，评分≥3分时提示出血风险增高。房颤患者的血栓栓塞风险和出血风险都是不断变化的，应定期评估房颤患者的血栓栓塞和出血风险。
表11-9-2 HAS-BLED出血危险评分
危险因素 | 评分 |
高血压(H) 异常的肝肾功能各计1分(A) 卒中(S) 出血(B) INR值不稳定(L) 老年＞65岁(E) 药物、饮酒各计1分(D) | 1 1或2 1 1 1 1 1 或2 最高评分9 |
注:高血压指收缩压＞160mmHg；异常的肝功能指慢性肝病(如肝硬化)或显著的生化指标紊乱(如胆红素＞正常值上限的2倍,并且谷丙转氨酶/谷草转氨酶/碱性磷酸酶＞正常值上限的3倍等)；肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200微摩尔/升；出血指既往有出血病史和/或出血的诱因如出血体质、贫血等；INR值不稳定指INR值易变/偏高或达不到治疗范围(如＜60％)；药物/饮酒指合并用药,如抗血小板药、非甾体类抗炎药,嗜酒等。
HAS-BLED积分≥3分时提示出血“高危”。出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并需在开始抗栓治疗之后加强复查。需要指出的是，从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的净获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证，仍应进行抗凝药物治疗，而不应将HAS-BLED 评分增高视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。
四、新型口服抗凝药与出血风险评估
由于华法林的治疗窗比较窄，抗凝效果不稳定，需要不断监测国际标准化比率（INR），以减少出血风险，近来推出的新型抗凝药物可望避免这些缺点：新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatran）及直接Xa因子抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）与阿哌沙班（apixaban）。新型口服抗凝药物治疗过程中无需常规监测凝血功能，可增加患者治疗的依从性。RE-LY研究提示：口服小剂量达比加群酯（110毫克，2次/日）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率；而大剂量达比加群酯（150毫克，2次/日）与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近。基于RE-LY研究结果，2010ESC房颤指南推荐：（1）凡适合于OAC治疗的患者，达比加群可作为VKA的替代药物：包括低出血风险患者（HAS-BLED=0～2分），可考虑使用达比加群150 毫克 2/日；高出血风险患者（HAS -BLED≥3分），可考虑使用达比加群110 毫克 2/日；（2）合并临床相关非主要危险因素的患者（CHA2DS2-VASc = 1分），可考虑使用达比加群，其预防脑卒中和血栓栓塞与VKA疗效相似，但颅内出血和严重出血较VKA和阿司匹林低（有可能）。在2011ACCF/AHA/HRS房颤指南中同样建议：具有脑卒中或血栓栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率＜15毫升/分钟）或严重肝脏疾病，达比加群可作为华法林的替代治疗预防脑卒中及血栓栓塞（ⅠB）。ROCKET AF研究发现，利伐沙班（20毫克，1次/日）在预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性，与华法林相比降低了颅内出血和关键器官出血的发生率，并使出血相关死亡风险降低50％。ARISTOTLE 研究发现，阿哌沙班（5毫克，2次/日）与华法林相比可更为有效地降低卒中和体循环栓塞发生率，并降低出血事件危险性和全因死亡率。新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，迄今关于新型口服抗凝剂的临床应用研究证据主要来源于非瓣膜病房颤患者，关于其在瓣膜病与人工瓣膜置换术后房颤患者中的应用价值尚有待探讨。
五、其他出血评估方法—hemorr2hages, atria 与has-bled
除了HAS-BLED评分外，还有其他的工具对出血风险进行评估，包括HEMORR2HAGES (Hepatic or Renal Disease, Ethanol Abuse, Malignancy, Older Age, Reduced Platelet Count or Function, Re-Bleeding, Hypertension, Anemia, Genetic Factors, Excessive Fall Risk and Stroke)和ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation)。最近，Apostolakis等应用三种出血评估工具对AMADEUS (Evaluating the Use of SR34006 Compared to Warfarin or Acenocoumarol in Patients With Atrial Fibrillation)研究中的数据库进行分析，比较了三种出血评估工具的临床效度，发现这三种工具总体效度还是不尽令人满意。尽管如此，HAS-BLED评分还是由于另外两个工具，值得指南推荐。
六、展望
目前在房颤的治疗中，准确判断卒中和出血的风险的方法仍然存在验证不足。不论是应用阿司匹林、华法林抗凝，还是应用新型抗凝药，仍然有一部分患者不幸发生出血并发症。希望今后能开发新的评估工具，准确断定卒中和出血的风险，预防心血管事件。
（刘少稳）
2013-7-17 13:58:29 访问数：985
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