近年来，全球新药开发进程提速，无论是数量还是质量，都在努力的满足着当前尚未满足的临床需求。
在慢性代谢性疾病领域，糖尿病一直是困扰人类的重大难题之一，针对于此，全球的新药开发尤为火热，尤其是SGLT2~列净类药物，已上市多个品种。而令人更加惊喜的是，列净类药物所带来的其他临床获益，仍在层出不穷！
糖尿病流行病学及药物开发概况
2019年，国际糖尿病联盟（IDF）报道：全球约4.63亿成年人患糖尿病，预计到2045年糖尿病患者可能达到7亿；其中，糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主，占比超过90％。
当前新药开发主要集中于SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、AMPK激动剂、GCGr拮抗剂、GK激动剂、GPRII9激动剂、11β-HSD1抑制药，等等。其中，SGLT2抑制剂一直给药物开发者带来惊喜，且受业界关注非常高！
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图1.1 国际糖尿病联盟（IDF）/数据公告，（图片来源：https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html）
1835年~SGLT2抑制剂的发现
1835年，从苹果树根中发现了非选择性SGLT抑制剂根皮苷，后进一步发现了SGLT蛋白在肾小管介导的葡萄糖重吸收的生理特性。
在正常生理状态下，机体肾小球每天滤过的葡萄糖约180g，肾小球滤过的葡萄糖在近曲小管中几乎被完全重吸收，其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成。
SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用，不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。
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图2.1 SGLT2调节的葡萄糖重吸收
（图片来源：doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.025）
已上市的SGLT～2抑制剂类药物
截至目前，全球已上市多个SGLT2抑制剂，分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、艾格列净、托格列净、鲁格列净；国内目前已上市多个SGLT2抑制剂，有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾格列净4种。
达格列净（Dapagliflozin）
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达格列净，开发公司为阿利斯康&百时美施贵宝，该药可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的辅助药物，也可单独用于对二甲双胍不耐受的患者。2012年11月获EMA批准上市；而美国地区，该品种经历了拒绝上市、补充数据再申请，终于2014年1月获FDA批准上市，为FDA批准的第2个SGLT-2抑制剂。
研究指出，无论对于初治还是使用其他口服降糖药或胰岛素未能达标的2型糖尿病患者，使用（加用）达格列净后，空腹血糖、HbA1C与体质量均较基线有显著下降，且低血糖风险未增加。常见不良反应有泌尿生殖系统感染、鼻咽炎、多尿、血脂异常、背痛等。PS：SGLT2抑制剂的使用对肾功有一定要求。
卡格列净（Canagliflozin）
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卡格列净，开发公司为杨森制药，2013年3月获FDA批准上市，为FDA批准的首个SGLT-2抑制剂；用于治疗成人2型糖尿病，可以单独用药，也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮以及胰岛素等联合用药。卡格列净除抑制SGLT-2外，对SGLT-1亦有抑制作用，可一定程度降低餐后血糖。降糖作用具有浓度依赖性。研究指出，卡格列净可通过减少脂肪组织进而减重，并可轻度降低患者血压。不良反应最常见为泌尿生殖道感染，还可见多尿、少数老年患者的体位性低血压、头晕等。
恩格列净（Empagliflozin）
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恩格列净，开发公司为勃林格殷格翰&礼来，2014年EMA及FDA先后批准恩格列净上市，无论单药或与其他降糖药物联用，恩格列净均可不同程度的降低患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。同样，恩格列净亦对患者的体重及血压有正面作用。相较达格列净而言，恩格列净对肾功能的要求更低。常见不良反应有泌尿生殖道感染、多尿、鼻咽炎等。
伊格列净（Ipragliflozin）
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伊格列净L-脯氨酸，由安斯泰来、日本寿制药公司及默沙东联合开发，2014年1月获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由上述三家公司在日本上市销售；临床用于II型/I型糖尿病的治疗。
艾格列净（Ertugliflozin）
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艾格列净，开发公司为勃林格殷格翰&礼来，用于治疗2型糖尿病，是强效、选择性SGLT-2抑制剂。2014年3月EMA批准该药上市，可单独给药也可以与其他降糖药物合并使用。艾格列净在临床试验中展现出了良好的疗效和安全性，已公布的两项3期临床试验数据显示：与安慰剂对照组相比，无论是和二甲双胍联用，还是和Januvia（sitagliptin）联用，ertugliflozin都能显著降低患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平。
托格列净(Tofogliflozin)
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托格列净，开发公司为中外制药，用于2型糖尿病的治疗，2014年5月在日本获得批准上市，这种新型SGLT2抑制剂的优势在于药物的选择性更高，可单独用于治疗2型糖尿病或与其他抗糖尿病药物联合应用。
鲁格列净（Luseogliflozin）
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鲁格列净，开发公司为诺华，2014年5月在日本批准上市。临床结果显示，在降糖疗效方面鲁格列净组2型糖尿病患者糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、体重控制优于安慰剂(P<0.05)；在安全性方面，鲁格列净组低血糖、肾脏不良事件、容量耗损发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义，但可能增加尿频风险。
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图3.1 已上市SGLT2/列净类药物~结构改造部位，（图片来源：doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.）
SGLT2抑制剂的其他效果虽然SGLT2抑制剂的降糖效果显著，但所带来的更多希望，是源于这类药物其他临床方面的获益，关注度最大的为“心衰”、“减重”、“肾衰”。心衰~多年已无新药上市！为什么会对心衰关注度很大呢？还记得罗格列酮这个品种吗？由于该降糖药可增加心衰或心血管死亡风险而在美国市场退市，FDA也开启了强制新型降糖药物进行心血管研究~即CVOTs。而SGLT2抑制剂在心血管获益方面获得了非常好的临床表现，如达格列净、卡格列净、恩格列净，对于心衰适应症的临床研究均处于临床III期；近期发表于《新英格兰杂志》上的文章报道：恩格列净可将心血管死亡事件或因心衰而住院的相对风险显著降低25%。而反观心衰适应症，已多年未有新药上市！减重~同样需要新药上市！自2012年第一个SGLT2抑制剂~达格列净上市以来，这类药物减重效果的荟萃分析即相继发表：如卡格列净（300mg规格）26周临床试验可减重近2.5公斤，52周则更加明显。不过，对于稳定减重的治疗效果还需进一步评价，是否呈剂量依赖同样尚未有明确结果。肾脏保护。通过大量的临床随机对照研究发现，SGLT2抑制剂表现出了明显的肾脏保护作用；并通过多种途径发挥肾脏长期的保护，目前广泛被认可的作用机制和假说包括：通过降糖作用保护肾脏、改善血液动力学、降血压、降尿酸、改善肾脏缺氧、改善血脂异常、抑制肾脏中钠氢交换蛋白，等等。
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图4.1 SGLT2抑制剂对更方面的获益情况，（图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004）
国内SGLT2抑制剂的新药开发统计
国内对于SGLT2抑制剂的开发，也有多个品种进入临床，且最高阶段已有III期品种江苏恒瑞的恒格列净、山东轩竹医药的加格列净、广东东阳光的荣格列净。
前不久，恒瑞公示了恒格列净第20个临床试验方案，已有3个不同的用药方案进入临床；山东轩竹医药开发的加格列净，是继依格列汀（DPP-4抑制剂）之后四环/轩竹医药开发的第2个降糖药物；而东阳光的荣格列净，也于前不久公示了其IIIa期临床试验，旨在评价荣格列净在单纯饮食和运动治疗且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效。
除上述III期品种，国内药企开发的SGLT2抑制剂还有处于临床II期的泰格列净、I期的万格列净，等等。
参考文献
1. Madaan, Tushar,Akhtar, Mohd., Najmi, Abul Kalam, Sodium glucose CoTransporter 2 (SGLT2)inhibitors: Current status and future perspective, (2016), doi:10.1016/j.ejps.2016.08.025
2. A new class ofdrugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity.Journal of Cardiology 71 (2018) 471–476.doi.org/10.1016/j.jjcc.2017.12.004
3. Synthetic strategyand SAR studies of C-glucoside heteroaryls as SGLT2 inhibitor: A review,European Journal of Medicinal Chemistry (2019), doi:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.
4. Mechanisms ofCardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004.
5. https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html
6. 图中结构式源于：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773
7. 《新英格兰杂志》
8. CNKI
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