重症视角丨急性呼吸窘迫综合征以外的亚表型：迈向可治疗性的一步？

尽管数十年来致力于确定危重疾病的机制的实验室和转化研究，但危重症治疗药理学干预的试验很少显示出益处。这一现实促使我们考虑我们目前定义的严重疾病综合征的局限性。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和脓毒症等综合征的定义是基于临床标准，但对其潜在的生物学原理知之甚少。这种疾病分类的综合征方法导致了针对异质人群的试验设计，这可能解释了为什么治疗不成功。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症和急性肾损伤中生物学上不同的亚表现型可能有不同的结果，对随机分配的治疗可能有不同的反应，这可能为药理学治疗的测试提供了另一种方法。这些亚表现型往往是由生物标记来定义的，而这些生物标记对危重疾病的综合征诊断是未知的，这表明在这些综合征中，机制途径可能是保守的。有趣的是，使用不同的表型分配方法确定的亚表现型之间的相似性和在不同的综合征中已经出现。事实上，在冠状病毒病（COVID-19）患者中也发现了具有不同临床轨迹的ARDS亚型。这些发现产生了假设，即可能存在危重疾病的宿主反应亚表现型，也可以被称为“可治疗的特征”，它们独立于综合征定义。如果这个假设是正确的，我们应该重新评估以这些综合征定义为前提的临床试验方法。在本期杂志中，Heijnen和他的同事提供了迄今为止最令人信服的证据来支持危重疾病中可治疗的特征是独立于综合征诊断的概念。在一项大型机械通气患者队列（n=52499）)的回顾性分析中，他们使用先前描述的对其反应性和非炎症性ARDS亚型（使用IL-6、IFN-g、ANG1/2、和pai-1）以及高炎症和低炎症亚表现型（潜在分类分析[LCA]衍生，使用IL-8、蛋白C和碳酸氢盐）证明这些分类方法也提供了非ARDS人群的预后（n= 51825）。无论是否诊断急性呼吸窘迫综合征，反应性和高炎症亚表现型与ICU死亡率、30天死亡率和拔管成功率增加保持着相关性。

与以往的ARDS研究一致，本研究表明，在单变量分析中，反应性和过度炎症亚表现型是无ARDS患者ICU死亡率的最强预测因子(危险比，2.43；95%置信区间[CI]，1.90-3.11；P 0.001；风险比为2.54；95%置信区间,2.00- -3.24；P分别为0.001)。这些亚表现型即使在APACHEIV评分调整后仍然与死亡率相关，表明其预后价值独立于疾病的严重程度。

一组患者（n 5719）通过微阵列检测白细胞基因表达谱。主成分分析显示，无论ARDS的存在与否，同一簇源性和LCA源性亚型的成员都聚集在一起，这表明转录组在这些亚型中是保守的这些数据具有重要的意义。

首先，他们认为，迄今为止在ARDS中发现的亚表型（如反应性与非炎症性、高炎症性与低炎症性）可能可转化为无ARDS的患者。此外，独立描述亚表型有明显的重叠，类似簇和LCA衍生的亚表型（炎症和反应性；低炎症和非炎症）表现出相似的血白细胞基因表达谱。后一个发现表明，在一个共同的生物信号通路，进一步增加了研究的信心，这些亚表型代表了普遍和广泛的可重复的发现。尽管这些数据很强，但仍有一些局限性需要考虑。研究人群仅由机械通气患者组成，生物标志物数据的可用性对那些有明确或可能感染的患者存在偏差，这些患者有发生ARDS的高风险。

因此，在ARDS中开发的亚型分型方法可能更适用于该人群，而不是更广泛的人群。此外，分类是用简约模型而不是金标准聚类来完成的分析或生命周期评价。尽管这些模型与金标准（AUC 5 0.94；95%可信区间为0.92-0.95；AUC 5 0.98；95%可信区间，0.97–0.99（聚类衍生亚型），无从头聚类分析或生命周期评价，这些结果不能提供统计学证据证明双亚型方法是无ARDS患者最有效的细分方法。这些结果暗示，对ARDS特异亚型有效的治疗方法可能适用于更广泛的患者群体。在对辛伐他汀治疗ARDS的HARP-2临床试验进行的事后分析中，没有显示出整体的益处，LCA衍生的炎症亚型与安慰剂相比，辛伐他汀改善了28天的存活率。尽管需要进行前瞻性验证，但本文的结果表明，没有“炎症”的ARDS患者也可能受益于辛伐他汀。遗憾的是，在ICU入院时对危重患者进行前瞻性表型分析的能力仍然是将这些亚表型转化为临床试验和最终实践的局限性。ARDS亚型的分配需要测量常规治疗中无法获得的生物标志物，目前限制了其临床应用。一项前瞻性的多中心研究正在进行中，该研究采用了治疗点分析法来分配亚型，旨在应对这一挑战。或者，最近已经为基于LCA的亚表型开发了一个仅限临床变量的分类器，尽管还需要对这种方法进行前瞻性验证。值得注意的是，Heijnen和他的同事证明了集群衍生和LCA衍生亚表型之间的不完全重叠。值得注意的是，只有56%的反应性亚型患者同时被分为高炎性亚型，而44%的患者被分为低炎性组。我们需要进一步研究这两种方法产生分歧的原因，一旦我们能够一致和前瞻性地确定亚型，我们就需要更好地了解潜在的生物学，以确定哪些治疗方法可能适合在每个亚型中进行测试。白细胞表达谱在这里和以前指向中性粒细胞活化，氧化磷酸化，线粒体功能障碍的反应性亚型，上调MAPK途径在未燃烧组。随着允许检测新的转录物和修饰（RNA测序）和单个细胞类型的转录组图谱（单细胞RNA测序）的更先进的技术变得越来越可用，我们希望进一步提高我们的理解。其他关键的未回答的机制问题包括亚表型的生物学特性如何不同于循环血浆（例如，肺或肾损伤），宏基因组测序是否可以识别亚表型之间病原体或微生物组的差异，以及哪些实验模型最适合测试每种亚型的新干预措施。

本期杂志中提出的新发现代表了重要的证据，支持独立于临床诊断的重症监护中可识别危重疾病的可治疗特征的新线索。这种崭新的变化最终是否会有效地转化为临床试验和临床治疗尚不清楚，但肿瘤学等其他领域已经接受了这种可能性。Heijnen及其同事离我们关注的新领域更近了一步。

---Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jun 15;203(12):1449-1451. doi: 10.1164/rccm.202101-0218ED.

来源：重症沙龙