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2021亚太风湿病联盟（APLAR）年会于2021年8月28~31日在日本京都隆重召开，日本爱媛大学Jun Ishizaki教授在8月31日分享了ANCA相关性血管炎疾病活动的新型生物标志物，快来了解一下吧~抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）包括3种不同的疾病：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。是一组主要累及全身小血管的炎症性疾病，其特征是产生针对中性粒细胞胞浆中蛋白酶3（PR3-ANCA）或髓过氧化物酶（MPO-ANCA）的自身抗体[1]。对于AAV而言，临床中缓解后复发很常见[2]。ANCA早在其作为临床检验推出之初就被提议作为疾病复发的标志物[3]。在一项前瞻性日本队列研究中，MPO-ANCA的升高与随后的复发显著相关，而MPO-ANCA持续存在与复发率无关[4]。
但迄今为止，AAV复发的检验指标依旧是一个未解之谜，ANCA和传统的急性期指标，如C反应蛋白（CRP），在临床实践中被用作疾病活动的生物标志物和复发预测因子。然而，这些生物标记物用作监测疾病活动的敏感性和特异性较低。目前已有文献报道了一些生物标记物用于监测疾病活动或预测复发；然而，尚没有一个应用于临床实践[5]。Jun Ishizaki教授发现目前缺少预测AAV持续缓解的因素，所以开始对其进行探究。他们从日本大型队列研究中获得血清样本，通过靶向蛋白质组学方法确定了与AAV疾病活动、疾病严重程度和器官受累有关的有前景的生物标志物[6]。通过ELISA法分析了治疗前（活动期）和治疗后6个月（缓解期）的配对AAV血清样本以及健康对照受试者样本中此类候选物的水平，发现活动期这8个标志物的血清水平均显著高于缓解期。
图3 治疗前和治疗后6个月缓解的高活性ANCA-AAV的标志物水平金属蛋白酶1组织抑制剂（TIMP-1）是表现最佳的疾病活动性标志物，可在诱导缓解治疗开始6个月后将轻度活动或高度活动的AAV与缓解AAV分开来。有研究筛查了与炎症、血管生成、组织损伤和修复相关的28个标志物，也表明TIMP-1具有监测疾病活动的潜力。因此，Jun Ishizaki教授对AAV患者临床过程中的TIMP-1水平进行详细分析，以验证TIMP-1在临床上是否可作为维持治疗期间复发和持续缓解的预测指标。
TIMP-1＜150ng/ml，
AAV长期维持缓解
Jun Ishizaki教授在患者治疗的3、6、12和18个月以及复发时收集随访数据，包括临床表现、实验室数据等，在治疗开始前和治疗后6个月对患者血清进行了分析，结果显示，在治疗6个月后，缓解患者血清中的TIMP-1水平显著低于非缓解患者，表现优于CRP和MPO-ANCA。
图5 TIMP-1是ANCA-AAV优越的生物标志物他们还发现，复发患者的血清TIMP-1水平在复发前6个月升高（191–205 ng/ml），早于血清CRP水平的升高；大多数TIMP-1水平＜150ng/ml的患者维持缓解至少12个月。TIMP-1水平作为AAV持续缓解的预测生物标志物比作为维持治疗复发的预测指标更有用，TIMP-1水平＜150 ng/ml是预测长期维持缓解的重要指标[5]。1.通过监测ANCA来对AAV患者进行管理作用有限，探索其他的疾病活动标志物至关重要。2.在诱导缓解和维持缓解治疗期间，TIMP-1水平是优于CRP和MPO-ANCA的疾病活动度相关生物标志物。3.TIMP-1水平在AAV维持缓解治疗中作为预测持续缓解的生物标志物比预测复发更有用。4.TIMP-1水平＜150ng/ml提示AAV可长期维持缓解。AAV是一类以肺肾小血管炎为突出表现的系统性血管炎，临床应用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后显著改善了患者的预后，但该症的复发率高达70%～90%，因此对AAV患者进行定期随访和病情评估是长期管理的重点和难点。在评估疾病活动性时，使用伯明翰血管炎活动性评分（BVAS）对病情进行全面评估最为准确，但是受医师经验和检查花费的限制，并非每次评估均能完善BVAS涉及的所有项目，包括肺部CT、鼻窦CT、肌电图及神经传导、电测听等。因此，临床医师总是希望找出一些与疾病活动性相关的血清学指标，协助评估患者的病情活动性，以及对长期预后及复发进行预测。做为AAV发病机制中的重要因子，ANCA在AAV疾病诊断中的广泛应用已得到认同，但是在疾病长期管理中，发现ANCA的滴度与疾病的活动性、持续缓解以及复发的相关性较低。Ishizaki教授等通过检测69例随访超过18月的AAV患者血清中的生物标志物，结合患者的BVAS评估结果，分析发现了优于CRP和MPO-ANCA的TIMP-1，在判断疾病活动性、预测持续缓解及复发方面均有一定的敏感性和特异性。PR3-ANCA由于阳性率较低，在该研究中未得出具有显著性的分析结果。该研究虽然样本量不大，但是一项前瞻性的纵向研究，结果对指导临床实践具有一定的意义：TIMP-1水平持续＜150ng/ml的患者可以考虑逐渐减停激素，但仍需更大样本的队列进行长期验证。
- 北京协和医院风湿免疫内科，副主任医师、副教授、硕士研究生导师
- 中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员，血管炎学组委员、秘书
- 海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专家委员会血管炎学组委员、秘书
- 课题：主持国家自然科学基金、参与科技部“十三五”项目等多项课题
- 文章：中国核心期刊和SCI杂志发表30余篇文章，作为第一作者和通讯作者发表SCI文章15篇
- 编委：《中华临床免疫和变态反应杂志》，并为多家国内核心、国外SCI期刊审稿
参考文献：
[1]Kitching AR,Anders HJ,Basu N,et al.ANCA-associated vasculitis.Nat Rev Dis Primers.2020;6(1):71.Published 2020 Aug 27.doi:10.1038/s41572-020-0204-y
[2]Salama AD.Relapse in Anti-Neutrophil Cytoplasm Antibody(ANCA)-Associated Vasculitis.Kidney Int Rep.2019;5(1):7-12.Published 2019 Oct 24.doi:10.1016/j.ekir.2019.10.005
[3]Tervaert JW,Huitema MG,HenéRJ,et al.Prevention of relapses in Wegener's granulomatosis by treatment based on antineutrophil cytoplasmic antibody titre.Lancet.1990;336(8717):709-711.doi:10.1016/0140-6736(90)92205-v
[4]Watanabe H,Sada KE,Matsumoto Y,et al.Association Between Reappearance of Myeloperoxidase-Antineutrophil Cytoplasmic Antibody and Relapse in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis:Subgroup Analysis of Nationwide Prospective Cohort Studies.Arthritis Rheumatol.2018;70(10):1626-1633.doi:10.1002/art.40538
[5]Ishizaki J,Takemori A,Horie K,et al.Usefulness of tissue inhibitor of metalloproteinase 1 as a predictor of sustained remission in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Res Ther.2021;23(1):91.Published 2021 Mar 20.doi:10.1186/s13075-021-02471-5
[6]Ishizaki J,Takemori A,Suemori K,et al.Targeted proteomics reveals promising biomarkers of disease activity and organ involvement in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Res Ther.2017;19(1):218.Published 2017 Sep 29.doi:10.1186/s13075-017-1429-3
本文首发：医学界风湿免疫频道
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