蒙古统治者很早就注意到了云南的战略地位。成吉思汗曾向郭宝玉询问如何攻略中原，得到的回答是“中原势大，不可忽也。西南诸藩，勇悍可用，宜先取之，藉以图金，必得志焉。”
1235年，窝阔台进攻宋的荆襄与四川地区，宋蒙之战开始。为了从侧面进攻南宋，1244年，蒙古军首次进攻大理。1253年，蒙哥汗命忽必烈南下，大理遂定。云南“重山复岭，陡涧深林，竹木丛茂，皆有长刺，军行径路在于其间，窄处仅容一人一骑，上如登天，下如入井，又其毒雾烟瘴之地，皆能伤人”。
由于大理王国对云南的管理十分松散，所以战争没有就这样停止。在1254-1261年间，蒙古人又征服滇西南的金齿各部以及滇东黔西的自杞国。
对于亲自平定的云南，忽必烈十分重视，登上汗位后，封他的第五个儿子忽哥赤为云南王，镇守西南门户。四年以后，忽哥赤死于一场阴谋。于是，忽必烈决定设立云南行省，在1274年任命'谨厚'的重臣赛典赤·赡思丁(1211-1279)为平章政事，也就是云南第一任“省长”。
赛典赤·赡思丁，全名赛典赤·赡思丁·乌马儿。塔吉克人苦鲁马丁之子，祖籍中亚的不花刺(今布哈拉)。赛典赤，阿拉伯语中是贵族之意。事实上，他的家族的确是当地贵族。1221年，成吉思汗西征，苦鲁马丁父子率数千骑来降。见赛典赤·赡思丁聪明英武，成吉思汗命他做帐前侍卫，追随自己南征北战。
窝阔台和蒙哥汗时，赡思丁出任陕西五路西蜀四川行中书省平章政事。作为一项制度创新，元代的行省制把地方行政权力集中于一身“凡钱粮、兵甲、屯种、漕运、军国重事，无不领之。”
云南行省设立后，他担任了第一任行政长官。在任内，他兴利除弊，深得民众爱戴。他认真了解云南的地理民情，然后解决了蒙古王族与行政官员间的矛盾，任命段实为大理总管，将其权限局限在大理一地，从而取得了政令的统一。
接着，他大刀阔斧开始了改革。行政制度，他'为路三十七，府二，属府三，属州五十四，属县四十七，其余甸、寨、军民等府不在此数。'1276年，他把云南的省会从大理迁到昆明，进一步强化了元朝对云南的统治。赋税方面，赛典赤坚持轻徭薄赋，根据当地实际情况，允许民众牛、马、充作税赋，还尽量利用无主荒地建立民屯。
繁荣经济，必须重农，重农就必须兴修水利。滇池水患频发，赛典赤于是疏浚河流，在上游设松华坝节水分洪；大理国时开挖的金汁河、银汁河年久失修，他组织人力重理修浚，不但农田得到灌溉，洪水也受到控制；为使滇池水顺畅流入金沙江，又组织百姓清除滇池出水口的淤泥、砂石，3年以后，工程完工，'得壤地万余顷，皆为良田'。从此，滇池周边富饶如江南鱼米之乡，鱼虾之多，可拿来肥田。
赛典赤对文化建设同样很重视。他积极办学，立孔子庙，不遗余力传播文化，'诸夷闻风翕然款附'。
云南第一座孔庙——昆明文庙，赛典赤·赡思丁于1276年建立
至元16年(1279年)，赛典赤·瞻思丁去世，送葬的百姓'号泣震野'。时至今日，云南当地仍有诗文戏曲，歌颂其政绩功德，昆明三市街口仍有忠爱坊以兹纪念。
忽必烈闻讯大悲，念其功绩甚伟，'诏云南省臣尽守赛典赤成规。'成宗大德元年(1297年)，元廷追赠赛典赤为'上柱国、咸阳王，谥忠惠'。
赛典赤有五儿子。其后裔分为赛、纳、哈、速、忽、马、撒、沙、保、丁、闪、穆、杨、郝等'十三姓'，世代居住于云南。明代航海家郑和就是他的后裔子孙。
众所周知，元朝的统治者来自北方草原，这让他们很少有“内华夏，外夷狄”的正统观念，对边疆少数民族并不歧视；和前代相比，云南地区粮食产量有所提高，银铜等矿藏得到了一定程度的开发；尤其是木材产业的发展，还为造船提供了原料，进而促进了航海业的蓬勃发展。这些都加强了云南与内陆的经济联系。
蒙古统治者对征服世界雄心勃勃，忽必烈更是对此发起战争。云南是西南门户，也是征服东南亚的基地，因此在赛典赤之后，元朝仍旧重视经营云南。《元史》之中，镇守云南的将官一百人（蒙古人31、色目人32、汉人或其他民族37），仕宦云南的官员一百多人，占《元史》列传的七分之一。
值得注意的是，元廷除了设置行省机构外，还向当地派驻了一批蒙古宗王。其中以梁王地位最高，居滇东中庆；云南王地位次之，居滇西大理。其中，梁王非但手握重兵，还对行省政务有监督权。到了后期，梁王彻底掌控了云南大权。
根据《元史》记载，云南行省的范围包括今天的云南全省、贵州西部、四川西南、缅甸北部、越南西南部、老挝与泰国北部。
其实，对许多地区，元廷并没有实际的控制力。至元二十三年（1286年），元廷在缅甸设立缅中行省，四年后撤销，缅甸蒲甘王朝受云南行省管辖；元朝中期，泰国北部兰纳王国对此骚扰云南边境。泰定四年(1327)，其国王转而求元廷封赏，元朝统治者因距离遥远、发兵困难，顺水推舟，置蒙庆宣慰司都元帅府；
泰北的清莱,兰纳王国国都
1340年，思汗法率领金齿各部叛乱，元廷屡战屡败，于1355年承认其独立。思汗法由此成为麓川王国的开国之君。至此，云南行省面积缩水大半。
元朝在包括云南在内的西南地区实行土官制度。就是通过任命当地少数民族首领为官，借助他们的力量进行统治。土官可以世袭，前提是必须遣纳人质。对州县级别的官员，行省可自主择用，但六品以上官员，一定要上报朝廷批准。除了当地首领，任职年久的色目人、蒙古人官员也可以世袭。
前文提到，大理国后裔段实被任命为大理总管。段氏归降后，颇受蒙古人优待，其总管位置一直传到明初。《滇载记》就记载了十一任段氏总管。作为元廷统治云南的倚重之一，段氏始终有独立倾向。尤其是元朝中期，段氏与梁王势同水火，两不相下。
明朝建立后，朱元璋多次劝降梁王，均遭到拒绝。1382年，明军攻入云南，梁王俱佳赴滇池自尽。不久，明军进军大理，段氏出降，朱元璋下令迁徙段氏。
此后，朱元璋采取了一系列措施，强化中央政府对云南的管辖。云南的历史，翻开了新的一页。
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