本文原载于《中华普通外科杂志》 2015年第10期
乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一。在我国乳腺癌发病率已跃居女性恶性肿瘤的首位。迄今为止，腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection，ALND)是临床腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者手术治疗的金标准，但术中损伤上肢引流至腋窝的淋巴管道系统也是引起术后上肢水肿的主要原因[1]。近年来，腋窝反向淋巴制图(axillay reverse lymphatic mapping，ARM)技术成为预防乳腺癌术后上肢水肿的研究热点，可望为乳腺癌患者带来福音。
早在2007年，Suami等[2]便通过对新鲜尸体的试验证实，所有上肢的淋巴管都汇入腋窝的一个主要的淋巴结；同年，Hama等[3]在小鼠模型试验中通过双色荧光光谱淋巴造影证实乳腺和上肢属于两组不同的淋巴引流通路，从而为ARM技术提供了理论基础。而后，Thompson等[4]和Nos等[5]首次提出ARM概念，Nos在ALND和(或)前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)活检中用蓝色染料和同位素示踪剂分别显示乳腺和上肢淋巴管，发现收集上肢淋巴回流的关键淋巴结位于腋窝的外侧，靠近腋静脉，并且大多位于第二肋肩背神经的上方；而Thompson等对术中保留了ARM淋巴结的患者随访8个月，均未发现上肢淋巴水肿。许多学者重复了Thompson和Nos的试验，同样发现了该组淋巴结，且在绝大部分的患者都位于靠近腋静脉下方和第二肋间臂神经之间的位置，术中极易损伤，对保留了ARM淋巴结的患者，术后均未发生上肢淋巴水肿[6,7]。随后，关于ARM的研究逐渐兴起[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]。
(一)示踪剂的选择
目前可供选择的示踪剂主要有蓝色染料(如专利蓝)、荧光标志物(如吲哚菁绿)和放射性胶体(如99mTc-硫胶体)三种。重复试验证实，蓝色染料对ARM淋巴结的检出率为55.1%～90.3%[4,12,14,15,16,19]；Noguchi等[8]和Ikeda等[6]的研究结果指出，应用荧光染料吲哚菁绿可将ARM淋巴结的检出率提高至85%～88%；而Nos等[5]和Britton等[9]应用放射性同位素法示踪ARM淋巴结和淋巴管，检出率分别为91%和100%；国内雷睿文等[10]采用纳米炭混悬注射液示踪，检出率可达97.1%。同时，Tausch等[11]也认为，示踪剂是决定ARM淋巴结和淋巴管检出率的主要因素。但是，ARM淋巴系统的检出率并不仅与示踪剂有关。注射剂量和时间、局部按摩、患者的身体质量指数和术前是否接受化疗等都可能会影响其检出率[8,13,14,17]。
(二)注射位置、剂量、时间和不良反应
1．蓝色染料：
由于上臂内侧淋巴回流速度极快，位置隐蔽，注射后不影响美观，且引流上肢的淋巴管多位于皮下，故蓝色染料多采用患侧上臂内侧肌间沟内皮下注射的方法；注射剂量约为1～5 ml[4,12,14,15,16]；Nos等[5]为了减少术后皮肤蓝染的发生，曾将注射剂量减少为0.5 ml，但并未取得理想的检出率。关于注射时间与手术的间隔时间，Nos等[12]的研究结果提示，ARM淋巴结的显影时间为10～60 min不等，平均为34 min；Ponzone等[13,14]也认为ARM淋巴结的显影率与间隔时间相关，而与术者的经验无关，间隔少于30 min则容易导致显影失败，超过60 min者全部显影，注射部位适当的按摩和抬高肢体有助于显影。注射蓝色染料的不良反应主要有：局部皮肤蓝染、硬结等[4,12,14]，极少数患者会出现过敏反应，主要表现为低血压和皮肤荨麻疹[11]。其中，注射局部皮肤蓝染是最常见的并发症，一般在1周～6个月[4]可自行消退，但也有报道23个月仍未完全消退者[12]。
2．荧光标志物(吲哚菁绿)：
由表1可知，荧光标记物(吲哚菁绿)的注射位置与蓝色染料基本相同，多选择在患侧上臂内侧皮下或皮内注射；注射时间一般选择在麻醉后手术开始前，注射剂量为0.5～2.0 ml，注射后常规按摩5 min左右，待完成乳房切除后行腋窝清扫前，采用近红外荧光成像系统可检测ARM淋巴结和淋巴管[6,8,17]。其不良反应主要为局部皮肤绿染，一般在10 d左右可自行消退。
3．放射性胶体(如99mTc-硫胶体)：
放射性胶体粒子直径大，显影时间长，一般于术前6～12 h或术前1 d注射，注射剂量为0.1～0.3 ml(15～60 MBq)，注射部位多选在患侧上肢手指间或手背皮下或皮内注射(不同手指尖注射均可显影，但多选择在虎口或食指和中指间注射)，术中采用γ计数探测仪检测ARM淋巴结[6,10,20]。目前尚无关于其不良反应的详细报道，注射剂量的放射性核素不足以对患者及医务人员构成伤害。
从表1可知，绝大多数患者的ARM淋巴结和淋巴管与引流乳腺的淋巴通道靠近，部分与其相交甚至汇入同一淋巴结，手术中极易损伤，引起术后上肢水肿，ARM技术通过在术中识别并保护引流上肢的淋巴系统来减少水肿发生。Thompson等[4]术后随访8个月，18例保留了ARM淋巴结和淋巴管的患者术后均未发生上肢水肿，然而有1例患者因怀疑ARM淋巴结受累而予以切除，术后立即出现了淋巴水肿。Ochoa等[16]随访12个月，术后水肿发生率仅为2.4%(3/123)；Gennaro等[18]收集60例患者行ARM，A组所有患者术中均保留ARM淋巴结，B组所有患者都将其切除，术后随访16个月，A组淋巴水肿发生率为9%(4/45)，而B组为33%(5/15)，证明保留ARM淋巴结确实可减少术后淋巴水肿的发生。
然而，并非所有研究结果都支持上述观点。Tausch等[11]采用体积测量法来评估上肢水肿的发生情况，通过对114例患者进行长达19个月的随访，结果提示有35例患者发生患侧上肢水肿，ARM并没有降低术后淋巴水肿的发生，反而增加了患者腋窝复发的风险。说明水肿并不完全由损害引流上肢的淋巴通道引起，术前或术后放化疗、患者体型、术后患肢功能锻炼情况等都是引起水肿的危险因素[12,20,21]。再者，术中未能成功保留ARM淋巴结的患者也并非在术后都发生了上肢水肿，其可能的解释有：第一，ARM淋巴结不止一个；第二，上肢的淋巴回流丰富，损伤部分淋巴管道后其余仍可代偿；第三，随访时间过短。Tausch等[11]研究发现，大约25%患者手术3年后才发生淋巴水肿，其认为随访时间少于5年都不能准确评价水肿的发生情况。因此，保留ARM淋巴结是否能有效降低术后上肢淋巴水肿的发生率，目前尚需大样本长时间随访数据来支持。
ARM技术的另一个难题是：术中无法准确判断ARM淋巴结的受累状态。如果ARM淋巴结已经有转移，则术中不能将其保留，以免增加术后腋窝复发。Pavlista等[22]认为乳腺和上肢的淋巴回流通路在腋窝非常靠近，且部分存在交通支，ARM淋巴结极易被肿瘤细胞侵犯。同时，Connor等[23]的研究中，ARM淋巴结的转移率为15.7%(3/19)；Nos等[5]的研究结果中有3例腋窝分期为pN3a的患者出现了ARM淋巴结转移，转移率为14%(3/21)；Schunemann等[19]的研究认为，ARM淋巴结的转移与否和患者年龄及腋窝分期有关，与肿瘤分级和术前是否接受化疗等无关；但Beek等[24]却认为术前化疗可降低ARM淋巴结转移率。另外Ikeda等[6]的研究发现，ARM淋巴结转移不仅出现在腋窝分期较晚的患者(转移率24%)，对于腋窝分期较早的患者也可出现转移(转移率3%)，且所有受累的ARM淋巴结均位于腋静脉和第二肋间背神经之间，靠近背阔肌前缘。而Noguchi等[17]和Deng等[25]的研究却认为，只有当乳腺和上肢的淋巴道存在交通支时，ARM淋巴结才会出现转移。Deng等的研究中，ARM淋巴结转移率为8.7%(6/69)，所有发生转移的患者中，乳腺和上肢的淋巴道均存在交通支。不过Ochoa等[16]的研究提示，无论乳腺和上肢淋巴通道是否存在交通支ARM淋巴结都可能出现转移，其中二者有交通支时转移率为14.3%(2/15)，无交通支时为0.9%(3/345)。由此不难看出，影响ARM淋巴结转移的因素主要有两个：第一，腋窝分期较晚(pN2a、pN3a)；第二，乳腺和上肢的淋巴通道存在交通支。Ikeda等[6]曾试图用细针穿刺活检来评价ARM淋巴结的转移情况，其对60例需清扫腋窝患者的ARM淋巴结分别行细针穿刺活检和病理组织学检查，结果证实术中穿刺细胞学诊断和术后病理学诊断相符；但最近一些研究指出，细针穿刺活检的漏检率高达24%，主要源于淋巴结微转移和孤立肿瘤细胞，而且术前化疗或内分泌治疗也会增加其漏检率[25]。因此，关于保留ARM淋巴系统安全性的研究仍然任重道远。
综上所述，尽管目前对绝大多数乳腺癌患者已经能够成功在术中识别并区分ARM淋巴结和淋巴管，但对于保留ARM淋巴系统的安全性和其预防术后上肢淋巴水肿的有效性尚未达成共识。但ARM的确能够减少术中对上肢淋巴系统的损伤，在一定程度上能够降低术后水肿的发生，并得到了多项研究证实[4,16,26]，其临床应用价值值得肯定。Noguchi等[27]根据其最新研究数据提出，保留ARM淋巴结适用于临床腋窝淋巴结阴性、SLN(＋)且乳腺和上肢淋巴通道无交通支的患者，而对二者存在交通支且SLN(＋)的患者则应予以切除。即便如此，也只能让部分患者获益，如何在术中更加准确的评估ARM淋巴结的受累状态，仍然是ARM技术目前亟待解决的关键问题，如果能够成功解决这一难题，可望为有效防治乳腺癌术后上肢淋巴水肿提供新思路，为乳腺癌的手术治疗提供新的改进方法，从而减少术后并发症的发生，改善患者术后的生活质量。
参考文献（略）
（收稿日期：2015-03-23）
（本文编辑：尚永刚 ）
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