本文原载于《中华内分泌外科杂志》2015年第2期
前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)是区域淋巴结中最先接受原发肿瘤淋巴引流的第一站淋巴结。SLN组织学检查结果可预示区域淋巴结转移状态。乳腺癌SLN多位于腋窝，而腋窝淋巴结(axillary lymph node，ALN)状态又是乳腺癌预后及制定治疗策略的重要因素，前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)能有效预测腋窝淋巴结转移情况，选择性的进行腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dissection，ALND)，显著减少腋窝清扫带来的并发症。2014年美国临床肿瘤学(American Society of Clinical Oncology，ASCO)强烈推荐，SLN阴性的患者可避免ALND，保乳术后接受放射治疗的患者若SLN有1个或2个阳性也可避免ALND[1]。但SLNB存在一定比例的假阴性，假阴性就是SLNB是阴性，而SLN以外的ALN发现了转移，这样SLNB就不能准确预测ALN状态，严重影响后续治疗方案的制定及预后的评估。Canaveese等[2]报道假阴性率为6.84%，Mansel等[3]报道假阴性率为6.7%，Krag等[4]报道假阴性率为9.8%，由于假阴性的存在严重影响了SLNB在临床上的推广。现针对假阴性产生的原因综述如下。
SLNB技术是决定SLNB成功的关键因素，它不但能影响SLNB探查的成功率，且显著影响其假阴性率。SLNB技术中的外科技术因素及示踪方法的选择对SLNB假阴性有广泛的影响。
1.1 外科技术因素相关的假阴性
SLNB是一个复杂的操作，涉及解剖学、外科学、病理学、核医学等学科，需充分掌握各相关学科的理论知识，同时也是一项技术操作的训练过程，存在一定的学习曲线。美国乳腺外科医师协会共识指出，SLNB代替ALND前，需完成20例以上先行SLNB再行ALND的手术，成功率应达85%，假阴性率应低于5%。中国医生乳腺癌SLNB学习曲线的研究(CBCSGOOlb)正在进行中，目前我国乳腺癌专业委员会推荐，在SLNB代替ALND前，需完成40例以上先行SLNB再行ALND的手术，成功率应达90%，假阴性率应低于5%。Clarke等[5]认为，至少完成40例的训练，才能掌握乳腺癌SLNB技术。
外科医生对前哨淋巴通道的理解很重要，有研究发现乳晕至SLN的淋巴通道有浅淋巴通道、深淋巴通道及穿支淋巴通道，对应的SLN有浅组和深组之分[6]。同一患者可能会有1、2或3条淋巴通道，这样会有多个SLN相对应。有文献报道SLN数目与假阴性的相关性，NSABP B-32(III期试验)[4]提示在找到1个SLN时假阴性率为17.7%，找到2个SLN时假阴性率为10.0%，找到3个时假阴性率为6.9%，找到4个时为5.5%，找到5个或以上时为1.0%，证明了找到较多的SLN能显著降低假阴性率。为此，在行SLNB时外科医生不仅能找到SLN，且要找到所有的SLN，避免探查不完善所造成的假阴性。
1.2 示踪方法相关的假阴性
SLN示踪方法有染料法、核素法及联合探测法，临床上常用的染料有亚甲蓝、专利蓝、异硫蓝及活性炭等，这几类染料之间SLNB的检出率、准确度、敏感度和假阴性率等预测指标均无统计学差异，亚甲蓝价格低廉，在国内应用最广泛。核素示踪剂常用的放射性药物有99Tcm标记的人血清白蛋白微胶粒。由于核素示踪法需特殊试剂和设备，术前准备较复杂，仪器及示踪剂价格昂贵，限制了临床上的广泛应用，导致大多数医生选择一种染料作为示踪剂，严重影响了SLNB的成功率及假阴性率。有数据显示[7]单用染料法假阴性率为8.6%，单用核素法为7.4%，联合法为5.9%，联合法假阴性率较低，与前2者相比差别有统计学意义。但也有文献报道核素与美篮联合法假阴性率为8.6%，单用核素法为16.0%，2者的差别无统计学意义[8]。目前联合法是最为可靠、最为推荐的定位活检SLN的标准方法。
SLNB适用于早期浸润性乳腺癌(T1或T2N0M0)、临床未触及腋窝肿大淋巴结、单发病灶或多中心病变、患者一般情况比如性别、年龄及肥胖不受限制，此前原发肿瘤确诊的方式不受限制，包括细针穿刺、空心针活检及切除活检。但是，肿瘤原发灶所在区域、原发肿瘤的活检方式及肿瘤的病理特征对SLNB的假阴性率起着非常重要的作用。
目前SLNB适用于T1-2N0M0的患者，即肿瘤直径≤5 cm，且临床检查无ALN转移及远处转移的患者，肿瘤较大发病时间一般也较长，可能形成癌栓阻塞淋巴管，使局部淋巴引流受阻，而使示踪剂不能在SLN内积聚，而影响检出率[4]。肿瘤细胞堵塞原有淋巴通道，使得示踪剂无法在有转移的淋巴结聚集，而是通过其他淋巴通道聚集于无转移的淋巴结，造成假阴性。但NSABP B-32报道[4]SLNB的假阴性率与肿瘤大小无关，与原发灶所在区域相关，位于中央区的假阴性率为5.5%，位于内测区域的假阴性率为9.1%，位于外侧区域的假阴性率为11.8%，差别有统计学意义。原发肿瘤术前确诊方法，包括细针穿刺、空心针穿刺活检及切除活检，NSABP B-32[4]报道切除活检假阴性率高于细针或空心针穿刺活检，分别为15.3%和8.1%，2者差别明显相关。此外，肿瘤的病理类型对SLNB假阴性也有影响，文献报道[10]浸润性小叶癌及低分化的浸润性导管癌假阴性率较高。
新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是以全身化疗为乳腺癌的第一步治疗手段，然后再行手术或手术加放疗的局部治疗。同时，NAC也是局部晚期乳腺癌或炎性乳癌的规范疗法，可使这部分患者肿瘤降期以利于手术，或变不可手术为可手术，对肿瘤较大且有保乳意愿的患者可提高保乳率。NAC后ALN状态仍是评估患者预后及术后辅助治疗方案的重要考虑因素。然而，NAC破坏了乳腺至腋窝的淋巴回流通道，使淋巴管纤维化或阻塞，致淋巴回流模式改变，使术中探查到的SLN并不一定是真正的SLN。此外，NAC后实施SLNB，可能清除SLN内的转移灶，从而增加SLNB假阴性率，不能对腋窝淋巴结状态做出准确的预判。ASCO提示SLNB在新辅助化疗前或后都可实施，但NAC后实施检出率降低，假阴性率较高[1]。Kuehn等[8]认为SLNB在NAC之前实施诊断是可靠的，与NAC之后相比探查成功率较高，假阴性率降低。患者的临床分期是NAC对SLNB假阴性率影响的重要因素，ALN阳性的患者NAC后行SLNB假阴性率比阴性患者假阴性率明显升高[11]。一项前瞻性多中心研究[12]表明cN0患者行NAC后假阴性率为9.0%，cN1患者行NAC后假阴性率为15.4%。也有文献报道N1期的患者NAC后行SLNB探查到2个或以上SLN时假阴性率低于10%[13]，可见N1期的患者NAC后SLNB是可行的。SENTINA研究显示cN1或cN2患者NAC后转变为cN0行SLNB时找到一个SLN假阴性率为24.3%，找到2个SLN假阴性率为18.5%，找到3个SLN为7.3%[11]，可见找到足够的SLN数目能明显降低NAC后SLNB假阴性率。临床上肿瘤>4 cm时，NAC后实施SLNB，假阴性率明显升高，故T2及以上分期患者推荐行常规ALND [14]。
生物学因素主要是淋巴结的跳跃性转移。ALN跳跃性转移就是跳过SLN而转移至下一站淋巴结，行SLNB时，从而出现假阴性。文献报道[15]跳跃性转移在乳腺癌患者中发生率为3.2%，尤其是luminalB型中人表皮生长因子受体2(human epidermal receptor 2，HER2)阴性、雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性、Ki67>14%的患者发生率较高。随着SLNB在临床上的普遍应用，跳跃性转移越来越受到人们重视，其发生的原因可能是由于解剖变异引起的SLN部位的变异，而并非是肿瘤细胞确实转移到SLN以外的淋巴结，NABP B B-32表明98.6%的SLN位于腋窝Level I或LeveL II，0.5%位于Level III，另外，还有1.0%位于其他部位，但目前就其发生机制及影响因素还没有确切的共识，尚需进一步研究。
IMN是胸骨旁淋巴结，且多分布于1-3肋间隙近胸骨侧深处，主要收集乳房内侧及中央的淋巴回流，是乳腺癌一条重要的淋巴转移途径。乳腺淋巴的25%回流到IMN，是继ALN之后乳腺的第二大淋巴引流区。由于对IMN活检手术方法复杂，在SLNB中常被忽视，有研究显示[16]，ALN阴性仍有7.4%的IMN阳性，这样如果只行腋窝SLNB就会出现假阴性。文献报道位于内侧象限的病变更易发生IMN转移，IMN也是第一站淋巴结，转移的肿瘤细胞可沿内乳淋巴链继续转移到第二、第三水平淋巴结，这样如果只行腋窝SLNB就会出现假阴性[17]。况且，有报道IMN状态与患者5年生存率明显相关，其阳性和阴性的5年生存率分别是44%和78%[18]。
目前越来越多的乳腺癌患者在早期确诊，这样使更多的患者接受SLNB，避免了不必要的ALND，明显减少了术后并发症。但SLNB存在一定的假阴性，影响了其在临床上的推广，随着科学技术的发展，只要严格掌握SLNB技术及操作规范，加强外科医生的SLNB培训学习，选择适宜患者和合理的示踪方法，及对ALN和IMN解剖的认识进一步加深，使SLNB假阴性率降到可接受程度，突破SLNB临床应用的障碍，为越来越多的乳腺癌患者服务。
参考文献（略）
（收稿日期：2014-08-03）
（本文编辑：潘雪）
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