聚焦：结直肠癌肝转移外科治疗的三大问题

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外科治疗的三大焦点问题

王崑教授

主任医师，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科副主任

出诊时间：周二下午，周三上午

解读结直肠癌肝转移

外科治疗的三大焦点问题

引言

       肝脏是结直肠癌（CRC）远处转移最常见的靶器官，约20%的结直肠癌患者在确诊时即伴有肝转移，结直肠癌肝转移（CRLM）的临床治疗一直以来备受重视。在第四届北京大学肿瘤医院结直肠癌肝转移高级研修班上，王崑教授结合北京大学肿瘤医院的CRLM治疗经验，就CRLM的三个焦点问题：同时性肝转移的治疗策略，不可切除同时性肝转移行原发灶切除的意义，CRLM不同局部治疗手段的地位进行了深入解读。

同时性肝转移的定义和治疗原则

        同时性结直肠癌肝转移应定义为“同时发生的肝转移”，即原发灶诊断之前或诊断之时即发现肝转移，其中原发灶诊断12个月内发现的肝转移称为早期异时性肝转移，临床结直肠癌同时性肝转移可分为四种情况：1、无症状CRC合并可切除肝转移；2、无症状CRC合并不可切除肝转移； 3、有症状CRC合并可切除肝转移；4、有症状CRC合并不可切除肝转移。对于不同的情况，指南有不同推荐：对于无症状CRC合并同时性可切除肝转移患者， 除非原发灶和肝转移灶手术非常简单，一般推荐进行术前化疗。 原发灶位于直肠，放疗是标准治疗，但高位直肠癌及T2者除外，这种情况不应选择同期手术切除原发灶和肝转移灶。原发灶为结肠，如果结肠肿瘤手术复杂、或患者状态不佳、或需要大范围肝切除(≥3个肝段)，也不主张同期手术。术前术后总化疗时间为6个月，术后化疗强度可适当减低。对于无症状不可切除肝转移患者，应首先进行化疗，目标为将肝转移转化为可切除。如果转化成功，推荐先切除肝转移灶。对于直肠癌，放疗可于化疗前或肝转移灶切除后进行。对于有症状合并同时性可切除肝转移患者， CRC的症状主要指出血、梗阻或穿孔。出血往往可以通过输血得到控制，经过化疗，出血一般也会停止； 出现穿孔时需要手术，右侧结肠推荐行原发灶切除，左侧结肠推荐行造瘘术 ；对于梗阻者，首先建议切除原发灶。支架是解除梗阻的一种方法，但其效果目前仍然不被大家广泛认可。有症状CRC合并同时性不可切除肝转移患者的治疗目标是在控制原发灶症状的前提下，将肝转移转化为可切除。全身化疗的选择也可参考前述几种临床情况。

同期切除 or 分期切除？

        约有20%的结直肠癌患者在初诊时同时发现存在肝转移，但其中只有约20%的患者适合手术切除，能够接受外科治疗的患者5年生存率接近50%。由于涉及到原发灶及肝转移两部分病灶的处理，因此，对于同时性肝转移的治疗时机和顺序，长期存在争议。目前主要存在先切除原发灶再切除肝转移的顺序切除、先切除肝转移再切除原发灶的肝脏优先以及同期切除3种观点。近期一项Meta分析显示，选择分期切除的患者占68.4%，表明分期切除仍然是应用最为广泛的治疗策略。尽管越来越多的中心近年来开始进行同期切除的尝试，但目前仍缺乏相关随机对照临床试验。

        同时性肝转移患者常常具有预后差、同时合并出血、梗阻或穿孔等原发灶症状、肝转移负荷大需联合大范围肝切除、常需术前化疗容易造成肝脏损伤等特点。而分期切除的优点恰恰符合了同时性肝转移患者的这些特点：如有利于评价原发灶切除后是否出现新的不可切除的转移灶，可避免不必要的肝切除术；分期切除有利于解除原发灶症状；患者在肝转移灶手术前有机会接受一定的术前化疗，可能有利于提高总体疗效；同时，分阶段的手术由于分散了手术创伤从而降低了手术的风险。但是由于必须经历两次手术，不仅不能减少麻醉和手术并发症的总体发生率，还延长了总住院时间，增加了总住院费用，并会给患者带来更大的心理负担，而这是同期切除的优势所在。

       目前并没有关于分期切除与同期切除长期生存方面的随机对照研究。尽管大部分回顾性的研究认为，两种处理策略在长期生存方面没有显著差异，但实际上大部分研究都存在数据不匹配的问题。因此，对于同时性肝转移的治疗策略选择应该理性看待。对于一般身体状况差、年龄大、预计肝脏手术难度大或原发灶位于直肠的患者，应该进行分期切除。如果是肝转移高危复发需要进行新辅助化疗的患者，应优先切除肝转移灶：若原发灶存在梗阻、穿孔或严重出血等症状，则应先切除原发灶，而后再针对肝转移进行治疗。

不可切除肝转移行原发灶切除的意义

       随着理念的进步，新的有效药物的不断面世，治疗手段的不断增多，肠癌肝转移治疗的效果越来越好，原发灶和转移灶切除患者的5年生存率甚至可以达到50%。但是在兴奋之余，我们不能忽视，初始能够切除肝转移灶的患者只占所有患者的15%左右，即使经过了强力有效的转化治疗，能够转化成功的患者也只有10%-30%，因此绝大部分肠癌肝转移患者没有机会切除肝转移灶。针对这部分患者，肠道原发灶的处理，特别是对于没有症状的原发灶如何处理一直存在着矛盾与争议。争论的焦点主要在于：原发肿瘤的存在是否影响全身治疗的开展，特别是是否可以使用贝伐单抗？全身治疗过程中出现的肠道并发症如何处理，有多少患者需要后续的外科干预？原发肿瘤切除能否带来额外的生存获益？

       提倡原发灶无需切除的人认为，有效化疗后可以获得较高的反应率和疾病控制率，而只有6%的IV期肠癌患者是以急性并发症如梗阻、出血、穿孔来就诊，因此原发灶引起的并发症相对较少，不足15%的患者需切除原发灶或进行原发灶处理（尤其是原发灶无症状患者），而原发肿瘤姑息切除术后本身也会引起相关并发症。

目前有很多研究报道了不可切除肝转移灶肠道原发灶切除后的结果，但均为回顾性研究，在患者的选择中存在偏差，证据级别都不高，且没有一项研究是纳入了生活质量的指标。2014年Ann Surg发表的一项基于SEER数据库的大宗的回顾性分析，纳入了1998～2009年所有的IV期转移灶不可切除的结直肠癌患者（n=37793），其中23004（60.9%）名患者接受了原发灶的切除，结果显示：切除原发灶的患者OS会有获益 P< 0.001（hr:0.40, ="" 95%="" ci：="" 0.39-0.42），肿瘤相关生存也有获益 =""><0.001  （hr:0.39, ="" 95%="" ci：="" 0.38-0.40）。2015年hu="" cy="" 等在综合了seer和nci两个数据库资料后在jama="" surg发表大宗病例回顾分析，纳入1988～2010年所有的iv期转移灶不可切除的结直肠癌患者（="" n="64157）" ，其中43273="" (67.4%)名患者接受了原发灶的切除，结果显示：随着年代推移，1.="" 切除原发灶的比例在下降：1988年为74.5%=""><0.001），年递减率：1988-2001, -0.41%；2001-2010,=""><0.001）；2.患者os逐渐提高：5年os: 1988年8.6%；2009年17.8%,=""><0.001），年递增率：1988-2001, 2.18%;="" 1996-2009,=""><>

        目前正在进行一些前瞻性随机对照研究，如the CAIRO4 study（2012年5月开始，360pts），the SYNCHRONOUS trial（2011年1月，800pts），中山肿瘤医院（NCT02149784）等，我们也在期待这些研究结果能够给我们的临床实践带来更多更有指导意义的结果。

      总体来说，原发灶的存在并不影响全身治疗的开展，大多数无症状mCRC初始全身治疗是安全的，没必要接受预防性的原发灶切除，但原发灶切除能否带来额外的生存获益尚未定论，还有待更准确的临床数据来回答。

肝转移患者的局部治疗

       近年来随着医疗和科技的进步，结直肠癌肝转移患者的局部治疗手段愈发收到重视，成为手术治疗的重要补充。常见的局部治疗手段包括：消融治疗、肝静脉灌注化疗和立体定向放疗等。

消融治疗

       对于肝转移灶可切除患者，尽管手术切除是局部治疗的标准，但对于有些转移瘤的位置不好以致无法手术切除，或肿瘤切除后残余肝脏不足以维持正常生理功能的患者，可以采用消融治疗。消融技术包括热消融、射频消融（RFA）、激光诱导热疗（LITT）、微波治疗、高强度聚集超声波治疗及冷冻治疗等。 射频消融应用广泛，其临床治疗价值已被广泛认可。EORTC40004（CLOCC）是第一项针对不可切除CRLM 应用RFA 联合系统化疗的Ⅱ期前瞻性随机临床研究，结果发现，RFA 联合手术与单纯全身化疗的中位OS 分别为为45.3、40.5 个月（P=0.01）；中位PFS 分别为16.8、9.9 个月（P=0.005），证实了RFA 联合手术较单纯姑息化疗可以改善PFS,尽管OS未见统计学差异，但后续随访发现生存曲线呈分开趋势，4年生存率47% vs 36%，5年生存率40% vs 30%。尽管对于可切除CRLM，RFA 不能替代手术切除，但对不可切除CRLM，RFA可以辅助手术作为转化治疗的重要手段。

肝动脉灌注化疗（HAI）

       肝动脉灌注化疗通过泵与导管连接，导管头置入肝固有动脉。这种治疗可与全身化疗联合使用，同时还可加用开腹或腹腔镜肝切除或 RFA。一项随机临床研究中，肝转移瘤切除后的患者，使用HAI灌注去氧氟脲苷和地塞米松，同时联合静脉5-FU全身化疗的患者2年肝脏无瘤生存率优于对照组。一些其他临床试验也显示HAI比全身化疗更能明显的缩小肝转移，延长肝转移病灶无进展时间，但对长期生存的获益目前存在争议。HAI治疗的局限性包括潜在的胆道毒性，并且需要专业的技术人员进行操作。专家建议HAI应该在这项技术开展很成熟，并且内外科处理都很有经验的中心进行。

立体定向放疗（SBRT）

       立体定向放疗（SBRT）具有影像引导、精确定位、适形剂量分布等特点。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经证实SBRT在肠癌肝转移治疗中，能够使局部肿瘤获得良好控制，并且延长患者长期生存，但目前都是小样本II期临床研究报道，证据级别不高，目前仍不能替代手术治疗，但可以作为手术治疗的有效补充，扩大了潜在可以获得根治机会的人群。临床应用SBRT需对病例进行高度筛选，如：不可手术或不愿手术患者，手术位置不佳的寡转移病灶或病灶引起局部症状的患者。

总结

       结直肠癌肝转移的治疗需要多学科合作。此外，结直肠癌肝转移治疗手段多样，对不同治疗手段的选择和应用，目前还存在诸多争议，亟需更多的探索。这些质疑和争论是推动结直肠癌肝转移临床治疗进展的基本动力。未来，我们期待有更多的研究数据的出现，为进一步提高结直肠癌肝转移患者的长期生存添砖加瓦。

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