CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年9月第八期

前言

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

本期CDL文献月评将分享糖尿病及肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪肝等肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：青岛市市立医院辛永宁教授，河北医科大学第一医院张玉果教授，重庆医科大学附属第二医院雷宇教授。

辛永宁教授

张玉果教授

雷宇教授

点评专家

辛永宁教授

青岛市市立医院 

医学博士，主任医师，博士研究生导师，博士后指导教师，青岛市市立医院感染性疾病科主任，青岛市拔尖人才，青岛市攀峰学科《消化疾病诊疗中心》学科带头人，首批山东省医药卫生重点实验室：肝脏疾病临床研究主任，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员，山东省医学会肝病学分会第五届副主任委员，青岛市医学会肝病学分会主任委员。

01

非酒精性脂肪性肝病患者中的2型糖尿病、肝功能失代偿和肝细胞癌：一项个体受试者水平的数据荟萃分析

Type 2 diabetes, hepatic decompensation, and hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an individual participant-level data meta-analysis

Daniel Q Huang, Nabil Noureddin, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul 4

（引自Lancet Gastroenterol Hepatol）

伴有或不伴有2型糖尿病的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者发展为肝功能失代偿风险的对比数据较少。一项大型荟萃研究对来自美国、日本和土耳其6个队列的2016名患者数据进行了分析，评估伴有和不伴有2型糖尿病的NAFLD患者肝功能失代偿风险，结果表明：在NAFLD患者中，2型糖尿病的存在显著增加了肝功能失代偿和肝细胞癌的发生风险。

研究纳入了在2007年2月27日至2021年6月4日进行磁共振弹性成像的患者，包括通过磁共振弹性成像表征有肝纤维化病例、纵向评估肝功能失代偿和死亡病例，以及基线水平存在2型糖尿病数据的NAFLD成年患者（年龄≥18岁）。以肝功能失代偿，即腹水、肝性脑病或静脉曲张出血为主要指标，肝细胞癌为次要指标，通过竞争风险回归模型Fine和Gray亚分布风险比（subdistribution hazard ratio，sHR）来比较2型糖尿病和非2型糖尿病NAFLD患者肝功能失代偿的可能性。无肝功能失代偿的死亡是一个竞争性事件。

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在2016例NAFLD患者中（736例2型糖尿病患者，1280例非2型糖尿病患者），1074例（53%）为女性，平均年龄57.8岁（SD：14.2），BMI 33.1 kg/m²（SD：7.4）。在纵向数据可用的1737例患者（602例患有2型糖尿病，1135例非2型糖尿病患者）中，105例在中位随访时间2.8年中出现肝功能失代偿（IQR：1.4～5.5）。比起非2型糖尿病患者，患有2型糖尿病的患者在1年［3.37%（95%CI：2.10～5.11）] vs. 1.07%（0.57～1.86）］，3年［7.49%（5.36～10.08） vs. 2.92%（1.92～4.25）］和5年［13.85%（10.43～17.75）vs. 3.95%（2.67～5.60）］时出现肝功能失代偿的风险显著增高（P<0.0001）。调整多种混杂因素（年龄、BMI和种族）后，2型糖尿病［sHR：2.15（95%CI：1.39～3.34）；P=0.0006］和糖化血红蛋白［1.31（95%CI：1.10～1.55）；P=0.0019）］是肝功能失代偿的独立预测因子。在对磁共振弹性成像确定的基线肝脏硬度进行调整后，2型糖尿病与肝功能代偿失调之间的关联仍然一致。

在中位随访2.9年（IQR：1.4～5.7）中，1802例中有 22 例（18例来自于639例患有2型糖尿病的患者，4例来自1163例非2型糖尿病的患者）发生肝细胞癌。2型糖尿病患者在1年［1.34%（95%CI：0.64～2.54）vs. 0.09%（0.01～0.50）］，3 年［2.44%（1.36～4.05）vs. 0.21%（0.04～0.73）］和5年［3.68%（2.18～5.77）vs. 0.44%（0.11～1.33）］发生肝细胞癌的风险均比非2型糖尿病的患者高（P<0.0001）。2型糖尿病是肝细胞癌发展的独立预测因素［sHR：5.34（1.67～17.09）；P=0.0048］。

点评

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响着全球三分之一的成年人，是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。全球人口中近10%患有2型糖尿病，超过三分之一的2型糖尿病患者患有NASH，每6名2型糖尿病患者中约有1人患有晚期纤维化。

这项来自六个国际中心的个体参与者水平数据的荟萃分析发现，在NAFLD患者中，2型糖尿病的存在显著增加了肝功能失代偿和肝细胞癌的发生风险。这是第一次对个体参与者水平的数据进行荟萃分析，以评估2型糖尿病患者与非2型糖尿病患者肝脏失代偿的风险。

该研究不仅样本量大，而且参与者来自不同国家多个中心、不同种族，临床证据高。该研究结论，对指导临床实践具有重要意义，同时在未来设计NAFLD的临床试验时，应考虑2型糖尿病对NAFLD的影响。

但该研究也有一定的局限性：首先，该研究纳入的数据均为回顾性研究，会受到与回顾性研究相关的偏倚的影响，存在无法测量的混杂因素，如肝硬化家族史，这些因素在多变量分析中没有被考虑在内。其次，该研究没有关于2型糖尿病治疗对NAFLD患者肝脏失代偿的影响的数据，缺乏HbA_1c的纵向数据来确定HbA_1c降低是否与降低失代偿风险相关。最后，该研究随访时间不长，未来有更长时间的随访研究可能更有意义。

02

糖尿病会损害代偿期肝硬化者对非选择性β受体阻滞剂的血流动力学反应，并易导致肝功能失代偿发生

Diabetes impairs the haemodynamic response to non-selective betablockers in compensated cirrhosis and predisposes to hepatic decompensation

Rafael Paternostro, Mathias Jachs, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Jul 31.

（引自Aliment Pharmacol Ther）

非选择性β受体阻滞剂（NSBB）可降低代偿性进展期慢性肝病（cACLD）患者发生肝功能失代偿的风险。代谢合并症 （MetC）越来越多地在cACLD 患者中被观察到。该研究回顾性纳入了在 NSBB 治疗前/治疗期间接受配对肝静脉压力梯度（HVPG）测量的 cACLD 患者，记录基线的MetC（肥胖、血脂异常和糖尿病）特征，以及随访期间的肝功能失代偿和肝脏相关死亡率，以探讨MetC对cACLD中NSBB的血流动力学效应和肝功能失代偿的影响。结果表明，在cACLD患者中，糖尿病和较高的 BMI 会降低HVPG对NSBB的应答。此外，糖尿病会增加肝功能失代偿的风险，并且独立于Child B和HVPG无应答。

该研究纳入了92名患者（Child-A：n=80，87%；Child-B：n=12，13%）。在34名（37%）患者中发现MetC：19名（20.7%）患有肥胖症，14名（15.2%）患有血脂异常，23名（34.8%）患有糖尿病。在NSBB治疗过程中，中位基线HVPG从18（IQR：15～21）mmHg下降至15 （IQR：9～12）mmHg。有60名（65.2.%）患者实现了HVPG 应答（HVPG降低≥10%或降低至≤12 mmHg）。糖尿病患者（OR：0.35，P=0.021）和BMI 较高（OR：0.89/kg/m²，P=0.031）的患者实现HVPG应答的可能性较小。在中位时间为2.3年（0.5～4.2）的随访期间，18名患者（19.5%）出现肝功能失代偿。Child-B［调整后的次分布风险比aSHR：4.3（95% CI：1.5～12.2），P=0.006］、HVPG应答（aSHR：0.3，95%CI：0.1～0.9，P=0.037）和糖尿病（aSHR：2.8，95%CI：1.1～7.2；P=0.036）与肝功能失代偿独立相关。

点评

代谢综合征已成为全球健康问题的主要原因，其肝脏表现概括为非酒精性脂肪性肝病。非选择性β受体阻滞剂治疗是治疗代偿性晚期慢性肝病和门脉高压症的基石，肝静脉压力梯度（HVPG）测量是评估门脉高压严重程度的金标准。

该研究回顾性探讨MetC对cACLD中NSBB的血流动力学效应和肝功能失代偿的影响，证实了糖尿病和/或高BMI削弱了cACLD患者对NSBB治疗的HVPG反应，对临床实践具有一定指导意义，强调了cACLD患者生活方式干预的必要性。

但该研究也有一定的局限性：首先，该研究为单中心回顾性研究，样本量有限，且随访时间短；其次，该研究缺乏HbA_1c水平的数据，无法反映肝硬化患者血糖控制效果对研究结局的改变；最后，该研究没有为糖尿病和/或高BMI的 cACLD患者对NSBB降低HVPG的低疗效提供机制上的解释。

点评专家

张玉果教授

河北医科大学第一医院

主任医师，教授，医学博士，硕士生导师，中华医学会肝病学分会青年学组委员，中国医师协会中西医结合学会肝病专家委员会委员，中国医药教育协会肝病专业委员会委员，河北省医学会肝病学分会委员，河北省急救医学会第一届门静脉高压专业委员会副主任委员，河北省急救医学会消化专业委员会常委，河北省康复医学会外科快速康复专业委员会常委，河北省肝病学会常务理事，河北省中西医结合学会肝病专家委员会委员。

03

进展期肝纤维化可预测2型糖尿病患者的心力衰竭和住院：来自香港糖尿病注册库的一项前瞻性队列研究

Advanced liver fibrosis predicts heart failure and hospitalizations in people with type 2 diabetes: A prospective cohort study from Hong Kong Diabetes Register

Alice Pik-Shan Kong, Eric Siu-Him Lau, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2023 Jul 11

我国香港科学家Kong AP等开展了一项非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）对2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）患者临床预后影响的前瞻性队列研究。研究纳入了2013年至2014年间1734例T2D患者，对患者进行瞬时弹性成像（TE）检测，通过受控衰减参数（CAP）和肝脏硬度测量（LSM）来评估其肝脏状态，CAP≥248 dB/m定义为肝脂肪变性，LSM≥10 kPa定义为进展期肝纤维化，2019年评估其住院率和死亡率。

结果表明：T2D合并肝脂肪变性和进展期肝纤维化临床表现存在差异，进展期肝纤维化是T2D患者出现心力衰竭和住院等不良预后的重要预测因素。

在这个前瞻性队列中（56%为男性，平均年龄：60.8±11.5岁；糖化血红蛋白7.8±1.6%），798例患有肝脏脂肪变性，296例患有进展期肝纤维化，640例在基线时肝脏正常。伴有进展期肝纤维化的T2D患者体重指数、腰围、腰臀比、空腹血糖、HbA_1c、血压和血脂水平高于NAFLD或正常肝脏患者（P值均<0.05）。中位随访时间 6.07 年（四分位数范围：5.84～6.30）后，共有4403起住院事件，住院时间32119 天，171人死亡。使用Cox回归分析，进展期肝纤维化与增加的心力衰竭风险（HR：3.07，95%CI：1.08～8.68，P=0.035）和住院风险相关（HR：1.39，95%CI：1.14～1.70，P=0.001）。在调整潜在混杂因素后，与正常肝脏相比，肝脏脂肪变性与死亡率降低相关（HR：0.60，95%CI：0.41～0.87，P=0.007）。

点评

随着人们饮食结构及生活方式的变化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）成为常见的慢性肝脏疾病，在全世界患病率约为25%；NAFLD与2型糖尿病（T2D）均为代谢相关性疾病，两者互为因果，互相促进疾病进展；目前对于NAFLD（单纯肝脂肪变性或进展期肝纤维化）对T2D患者临床预后影响的研究相对较少。

Kong AP等人近期发表了一项前瞻性队列研究，该研究通过分析从香港糖尿病登记册（HKDR）中纳入的1734例T2D患者临床数据，发现进展期肝纤维化是T2D患者心力衰竭和住院风险增加的危险因素，而与正常肝脏相比，单纯肝脂肪变性是其死亡率降低的保护因素。

该研究纳入的病例量多、随访时间长，对合并NAFLD的T2D患者临床诊治与预后具有一定的启发，然而也存在一些局限之处：第一，该研究没有使用“金”标准肝活检评估患者的脂肪变和纤维化程度，仅依靠瞬时弹性成像对患者进行单纯脂肪变和纤维化的分组可能存在一定的误差；第二，缺乏对随访期间影响肝脏脂肪变相关危险及保护因素的控制，一些患者在随访期间可能发生肝脏脂变的加重或恢复；其它：该研究数据具有地域性、其他未能探明的混在因素等。

04

肝脏脂肪定量在确定2型糖尿病患者心血管疾病风险方面的临床效用

Clinical utility of liver fat quantification for determining cardiovascular disease risk among patients with type 2 diabetes

Selena Z Kuo, Sandra Cepin, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Jul 11.

（引自Aliment Pharmacol Ther）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病（T2DM）是心血管疾病（CVD）的独立危险因素。美国加利福尼亚大学Selena Z Kuo等对年龄≥50岁的T2DM成年患者进行前瞻性横断面分析，研究肝脏脂肪定量对确定表型良好T2D患者发生CVD风险的临床效用。结果表明：虽然已知NAFLD和T2DM会增加T2DM患者的CVD风险，但较高的肝脏脂肪含量会进一步增加CVD风险，与年龄、性别、种族和BMI无关。

研究使用磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）（一种先进的基于成像的生物标记物）对肝脏脂肪进行定量。患者被分为较高肝脏脂肪组（MRI-PDFF≥14.6%）和较低肝脏脂肪组（MRI-PDFF<14.6%）。CVD风险主要由Framingham风险评分和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评分确定，风险评分≥20%为高CVD风险。本研究中391名T2DM成年患者（66%为女性）的平均（±SD）年龄为 64（±8）岁，BMI为30.8（±5.2）kg/m²。在多变量分析中，根据年龄、性别、种族和BMI进行调整后，Framingham风险评分（OR：4.04；95%CI：2.07～7.88，P<0.0001）和ASCVD风险评分（OR：2.85；95%CI：1.19～6.83，P=0.018）均表明，较高肝脏脂肪组（MRI-PDFF≥14.6%）患者具有较高的CVD风险。这些发现提出了一个问题：是否应将肝脏脂肪定量纳入风险计算，以进一步对心血管疾病风险较高的人群进行分层。

点评

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球常见的慢性肝脏疾病，影响着约三分之一的成人；NAFLD是2型糖尿病（T2DM）发生和发展的危险因素，并且可增加全身的炎症反应和氧化应激、损害胰岛素敏感性和脂质代谢，最终导致心血管疾病（CVD）的发生；CVD是T2DM患者常见的并发症，同时也是导致T2DM和NAFLD患者最常见的死亡原因之一。

Selena Z Kuo等人利用磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）将391例T2DM患者分为高肝脏脂肪组（MRI-PDFF≥14.6%）和低肝脏脂肪组（MRI-PDFF < 14.6%），分析不同肝脏脂肪变程度与CVD发生风险的关系，研究结果发现高肝脏脂肪组具有较高的CVD风险，并且与T2DM患者的年龄、性别、种族和BMI无关。

该研究是一项前瞻性研究，使用先进的MRI成像技术量化评估肝脂肪变，结论对临床具有一定的指导意义，但该研究仍存在一些局限性，首先，该研究是单中心、横断面研究，纳入的研究对象数目相对较少，影响结果的外推性，仍需要更多的外部数据进行验证；其次，该研究对结局指标的判断并非依据研究对象是否发生CVD，而是由Framingham风险评分和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评分结果判定患者是否发生CVD；最后，应用MRI-PDFF技术确定的高肝脂肪组阈值需要在不同的队列中进一步验证。

点评专家

雷宇教授

重庆医科大学附属第二医院  

雷宇，重庆医科大学附属第二医院感染病科副主任医师，副教授，博士，硕士研究生导师，中华医学会肝病学分会青年学组委员，中华医学会肝病学会会自身免疫性肝病学组委员，重庆市医学会肝病学分会青年委员。

05

2型糖尿病中非酒精性脂肪性肝病的全球患病率：更新的系统评价和荟萃分析

Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis

Elina En Li Cho, Chong Zhe Ang, et al. Gut. 2023 Jul 25

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的主要原因，而2型糖尿病（T2DM）是其主要预测因素。胰岛素抵抗和慢性炎症是T2DM导致NAFLD的关键发病机制，反之亦然，NAFLD 和T2DM的协同作用增加了发病和死亡风险。这项荟萃分析旨在量化T2DM患者中NAFLD的发病率以及有临床意义的晚期纤维化的发病率。结果表明，T2DM患者中NAFLD、NASH和肝纤维化的患病率较高。需要加大力度预防T2DM，以应对日益增加的NAFLD负担。

该项荟萃分析检索MEDLINE和Embase数据库自创建之日起至2023年2月13日期间T2DM患者中NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的发病率，使用具有Clopper-Pearson区间的广义线性混合模型来进行敏感性分析以探讨不同研究之间的异质性。总共纳入了156项符合标准的研究，对1 832 125例患者的汇总分析表明，T2DM中NAFLD和NASH的患病率分别为65.04%（95%CI：61.79%~68.15%，I²=99.90%）和31.55%（95%CI：17.12%~50.70%，I²=97.70%）。35.54%（95%CI：19.56%~55.56%，I²=100.00%）合并NAFLD的T2DM 的患者伴有显著肝纤维化（F2-F4），而14.95%（95%CI：11.03%~19.95%，I²99.00%）患有进展期肝纤维化（F3～F4）。

点评

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的最常见原因，已成为全球主要的健康问题之一，2型糖尿病（T2DM）是其发生和疾病进展的主要危险因素。En Li Cho等人发表在Gut上的这项系统回顾和荟萃分析是探讨T2DM和NAFLD相关性的一项重要研究，主要通过全面的文献综述，纳入156项研究，共1 832 125名T2DM患者，深入分析并量化了患者中NAFLD的患病率以及显著肝纤维化的发生率。其研究显示NAFLD、显著肝纤维化和重度肝纤维化在T2DM中的患病率分别为65%、36%和15%，并进一步显示在T2DM和患者中通过肝活检或非有创性检查确定的肝纤维化患病率，有多达三分之一的患NAFLD的T2DM患者出现有临床意义的肝纤维化，超过十分之一的患者进展到重度肝纤维化。该研究通过最新的数据确定了T2DM患者中NAFLD、NASH和肝纤维化的高患病率，对T2DM和NAFLD互为危险因素这一结论提供了充分的证据。并强调了对T2DM和NAFLD患者监测和治疗的必要性。

当然，该项研究也存在一些局限性。许多纳入的研究来自诊所和医院环境，可能存在选择偏差；另外，有一些研究将NAFLD定义为肝细胞脂肪变性，而没有排除其他原因引起的慢性肝病，未被纳入分析；纳入的各项研究中对显著肝纤维化和重度肝纤维化的标准不太一致，研究者在分析时统一了切入点并进行了敏感性分析，而确定了一致的结果。

虽然有这些局限，该研究的结果为临床工作的改进提出了重要的循证医学证据：T2DM与dNAFLD以及肝纤维化的发生有直接的关联，对T2DM-NAFLD患者需要进行早期预防和及时干预，减缓进展性肝纤维化的发生，以减轻全球医疗负担。

06

非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化是艾滋病毒感染者新发糖尿病的预测因素：一项纵向队列研究

Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Non-alcoholic Steatohepatitis with liver fibrosis as predictors of new-onset Diabetes Mellitus in People living with HIV: A Longitudinal Cohort Study

Win Min Han, Tanakorn Apornpong, et al. Clin Infect Dis. 2023 Jul 21.

（引自Clin Infect Dis）

一项由泰国学者进行的研究调查了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），包括伴有或不伴有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的情况与严重糖尿病（DM）的关系，以及与NAFLD或NASH发展相关的危险因素。结果表明，NAFLD单独或同时伴有NASH对新发DM有较强的预测性。NAFLD/NASH可能会导致HIV感染者出现糖尿病等代谢并发症以及心血管疾病，因而强调了对NAFLD/NASH进行系统风险评估和管理的必要性。

这项前瞻性研究分析了年龄≥18 岁，没有过量饮酒或合并感染性肝炎的HIV感染者。受控衰减参数（CAP）≥248 dB/m被定义为NAFLD，FibroScan-AST（FAST）评分≥0.67被定义为具有显著疾病活动性和肝纤维化的NASH。使用Cox比例风险回归研究伴有或不伴有NASH的NAFLD与新发DM的关联。在847名HIV感染者中，基线中位年龄为45岁（IQR：38～51，43%为女性）。在调整年龄、性别、糖尿病家族史、抗逆转录病毒治疗持续时间、吸烟、使用他汀类药物和使用司他夫定/去达诺辛/齐多夫定以及实时更新的BMI、高血压、和血脂异常后，结果显示，在基线时患有NAFLD的情况下，新发DM的风险增加2.8倍。在基线同时患有NAFLD和NASH的情况下，新发DM的风险增加3.1倍。在单独分析中，基线DM并不能预测是否进展为NAFLD或NASH，但丙酚替诺福韦的使用增加了进展为NAFLD（HR：2.01；95%CI：1.02～4.02）或NASH（HR：2.31；95% CI：1.12～5.11）的风险。

点评

在普通人群中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率可达1/4以上，并且有持续增长的趋势。其发生与肥胖和代谢状况密切相关，且增加了糖尿病和心血管疾病的风险。但是在某些疾病状态下，NAFLD 的发病特点以及与代谢的相关性需要进一步的研究。Han等人发表于Clinical Infectious Diseases的研究着眼于泰国的HIV感染人群，通过对队列的前瞻性研究发现在HIV感染的成年人人群中，基线患NAFLD或者在疾病进程中发生NAFLD与新发糖尿病（DM）独立相关，单独的NAFLD或合并NASH为新发DM的强危险因素。基线DM不能预测NAFLD或NASH的进展，但抗病毒药物INSTI或TAF的长期使用与NAFLD和NASH的发生也有相关性。此项研究的结果为HIV感染、抗病毒药物对NAFLD发生的影响，以及NALFD和NASH的HIV感染者发生DM的风险提供了直观的数据。

此项研究也存在一些局限性。第一，研究人群中的一些难以测量的混杂因素，如遗传、生活方式或饮食因素等未被纳入研究；第二，队列中有相当一部分HIV感染者没有接受CAP评估，结果可能受到选择偏差的影响；第三，研究队列均为泰国或亚洲人群，类似的研究需要在更广泛的人群中开展。

虽然有这些局限，此项研究的结论为HIV感染患者的管理提出了新的要求：对其合并或新发NAFLD及其并发症的发生进行长期监测和纵向评估是非常重要的，并且对此类患者采取早期干预措施有潜在的意义。