重磅！晚期乳腺癌一线治疗突破性进展！

本文由李医生原创

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背景：

激素受体阳性型（HR ）乳腺癌是指雌激素受体（ER）和或孕激素受体（PgR）表达阳性的患者，约占所有乳腺癌类型的75%。对于HR 晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为其标准的治疗方案，常见的内分泌治疗药物包括三苯氧胺、氟维司群以及芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。但是由于原发性或者继发性耐药的出现，导致患者治疗失败。近年来研究发现内分泌药物耐药与cyclin D1-CDK4/6信号通路的异常激活有关。I期临床试验结果发现，CDK4/6抑制剂帕博西尼对HR 乳腺癌患者具有很好的疗效，获得更长的PFS。PALOMA-1在一项开放标签II期临床研究中，证实在来曲唑的基础上加用Palbociclib一线治疗ER /HER2-晚期乳腺癌患者，安全性可耐受，且显著改善PFS ，据此获得了FDA的加速审批。PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期研究，以验证PALOMA-1的结果。

突破：

针对晚期乳腺癌一线治疗的III期PALOMA-2研究结果已经于2016年ASCO公布： Palbociclib联合来曲唑一线治疗晚期ER /HER2阴性乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）可达24.8月，而对照组来曲唑为14.5月，实现了晚期乳腺癌一线治疗PFS超过2年的突破。

批准：

2015 年 2 月 3 日美国食品与药品管理局 （FDA ）加速批准了 Ibrance（Palbociclib，首个获批的细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6抑制剂）联合来曲唑作为初始方案用于治疗 ER /HER2阴性绝经后晚期乳腺癌。 FDA 是基于一项随机对照II期研究（PALOMA-1）无进展生存期（PFS）的显著性获益加速批准了这一适应症。2016年2月19日FDA根据一项随机对照III期研究（PALOMA-3）批准了Ibrance联合氟维司群（Fulvestrant, 商品名Faslodex）用于既往内分泌治疗失败的HR /HER2- 绝经后晚期乳腺癌。Ibrance批准的适应症都需要与内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）联合。

大放异彩的PALOMA-2研究：

方法：

该研究纳入666例绝经后、既往未接受针对晚期疾病进行系统性治疗的ER /Her2阴性的晚期乳腺癌患者，按照2：1随机分配至Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组。主要研究终点为PFS（由研究者判断），次要研究终点包括：OS、ORR（客观缓解率）、CBR（临床获益率）、患者报告结局、药代动力学及安全性。

结果： 

Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组相比显著延长中位PFS：两组分别为24.8个月（95% CI， 22.1-不能估计）与14.5个月（95% CI，12.9-17.1）。

 

不良反应：

最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞降低（Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组分别为66.4%和1.4%）、白细胞降低（24.8%和0%)、贫血(5.4% 和1.8%)与疲劳（1.8%和0.5%)。发热性中性粒细胞降低在Palbociclib联合来曲唑组的发生率仅为1.8%，而安慰剂联合来曲唑组没有患者发生。两组因不良事件导致任何研究治疗永久终止的比例为9.7%（43例患者）和5.9%（13例患者）。

结论：

对于既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR 、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂显著延长PFS，骨髓抑制的毒性在Palbociclib治疗组发生率更高。

关于骨髓毒性

从作用机制上看，Palbociclib是一种靶向药，其作用于CDK4/6通路。尽管存在骨髓抑制毒性，但有别于传统细胞毒药物的骨髓毒性，其原因在于骨髓细胞的增殖周期中通路也会被CDK4/6抑制剂阻断，应用Palbociclib后，中性粒细胞减少程度较化疗较轻，而且较化疗的恢复过程较快。当然也有例外，比如对于既往接受过多个周期细胞毒化疗的患者，骨髓储备相对较少，应用靶向CDK4/6抑制剂后，粒细胞水平会降到较低水平，持续时间也较长。但大多数粒细胞减少的患者恢复会很快，多数不会发生II级以上的毒副反应，极少数会有III级的粒细胞减低，此时需要进行药物减量。

关于帕博西尼：

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