2018 WCLC EARLY BIRD一块硬骨头：当PD1/PD-L1治疗失败之后？

OA05.01 - Efficacy/Safety of Entinostat (ENT) and Pembrolizumab(PEMBRO) in NSCLC Patients Previously Treated with Anti-PD-(L)1 Therapy

13:30 - 13:40  |  Presenting Author(s): Matthew D.Hellmann

ENCORE-601 ：开放标签，ENT 5mg PO/每周 pembro 200mg IV q3w。主要终点是ORR（irRECIST），共入组70名患者

结果：在57位接受免疫检查点抑制剂治疗失败的病人中，有11%的客观缓解率。49名接受基线后肿瘤负荷评价的患者中，有47%出现不同程度的肿瘤缓解（不是客观缓解）。中位缓解持续时间为5个月，最长的可以达到14个月。在6个有缓解的患者中，4位是PD-L1表达阳性的。外周血单个核细胞的比例与更高的缓解正相关，有缓解的病例PBMCs (CD14 CD16-HLA-DRhi)为16.9%，无应答的病例该数值仅为8.2%。

安全性：8.8%病例出现了G3/4免疫相关性AE，33.3%病例出现G3/4不良反应（疲乏，贫血，低钠血症，低磷酸盐血症）

DEEP DIVE

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。而组蛋白的去乙酰化则发挥相反的作用。

 

在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷, 从而增加DNA与组蛋白之间的引力, 使松弛的核小体变得十分紧密, 不利于特定基因的表达, 包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物

http://www.syndax.com/science/entinostat/

Entinostat是1类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的口服小分子抑制剂。 已显示1类HDAC影响免疫抑制细胞群的数量和活性，所述免疫抑制细胞称为骨髓衍生的抑制细胞，或MDSCs，和调节性T细胞，或Tregs。

通过阻断MDSCs和Tregs的免疫抑制作用，我们认为恩替司他可以增强机体对肿瘤的免疫反应。 在临床前研究中，恩替司他与免疫检查点抑制剂结合显示出协同抗肿瘤活性，表明有可能进一步提高患者T细胞攻击肿瘤的能力。

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