一项大型队列研究提出空腹血糖水平升高或许可预测胰腺癌诊断前期的持续时间。
糖尿病患者患胰腺癌风险高8倍？
胰腺导管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma ，PDAC)是胰腺癌最常见的类型。我国癌症中心最新统计数据显示，胰腺癌位居中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位[1]，目前仍然是与癌症相关死亡的主要原因[1,2]。手术切除是胰腺癌存活的唯一机会，但其早期无症状，临床上发现较晚，85%的PDACs明确诊断时已不可切除[3]，进展快且预后极差。
目前，PDAC是美国第三大癌症死亡原因。预计到2020年，因PDAC死亡人数将超过乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。早期研究已证实胰腺癌与糖尿病相关，新发糖尿病患者罹患PDAC的风险较正常人群约高出8倍[4]。
早期发现PDAC，有可能为患者争取手术切除的机会，为延长患者的生存提供最好的希望。那么，PDAC是否存在一个从无症状的进展期至可检测期，直到明确诊断均可检测的指标，持续追踪该指标，了解PDAC诊断前的持续时间，或许将有助于胰腺癌的早发现早诊治，从而改善胰腺癌患者总体生存率。
对于有筛查计划的肿瘤疾病，可估计诊断前期的持续时间，并计算筛查试验的敏感性和癌症的增长率。前列腺癌平均诊断前期为11~12年，乳腺癌3~4年，结肠癌2~6年，肺癌0.5~2.5年。PDAC还没有一个有效的筛查计划，目前诊查手段无法估计胰腺癌诊断前期的持续时间。
近期发表在Gastroenterology的一项大型队列研究提出空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平升高或许可预测胰腺癌诊断前期的持续时间[5]。
来看研究是怎么做的
研究通过追踪临床诊断前的PDAC病例组的血糖轨迹，并与一般人群对照明确诊断前FBG升高的持续时间。
FBG升高持续时间定义为出现FBG升高直至明确诊断持续的时间。研究的关键在于证明最早出现的FBG升高是由侵袭性肿瘤所导致的，且肿瘤体积是维持血糖升高的必要条件，血糖升高的水平可能与肿瘤体积有关。
研究从明尼苏达州奥姆斯特德县的医学数据库收集了2000年到2015年确诊的PDAC患者219例（未手术171人，手术48人）。罗彻斯特胰腺癌流行病学项目自2009年至2015年间确诊的55名胰腺癌患者以及队列A中接受手术切除PDACs自动进入C组（n=103）。梅奥诊所肿瘤登记处从1976年1月1日到2017年1月1日经手术切除活组织检查确诊的423例患者以及队列A中接受手术切除的103例PDAC直接纳入B组（n=526)，记录肿瘤大小和肿瘤分级。
肿瘤大小最常见的描述方法是根据其最大直径，前提是假设肿瘤是球形的且在各个方向的生长是均匀的。因此，我们计算了肿瘤的3个维度的最大直径，肿瘤体积记为(4/3π r1x r2x r3)。与病例组年龄、性别相匹配的正常人群作为对照组，记录明确诊断为PDAC前60个月的FBG。
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PDAC确诊前FBG升高持续36至30个月
队列A中219例患者中有159例 (73%)在诊断PDACs前60月平均FBG在3.5±2 mmol/l，病例组和对照组在确诊之前的60~54个月、54~48个月、48~42个月、42~36个月的平均FBG水平无差异（P
在出现FBG升高前的36~30个月病例组平均FBG高于对照组(P126 mg/dL)。时间血糖资料显示，FBG升高首先发生在PDAC诊断前36至30个月，随着疾病进程，并在诊断前12至6个月超过糖尿病的血糖阈值。
图1 病例组出现空腹血糖升高的时间
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PDAC的FBG升高与肿瘤体积、分化相关
队列B中526例有466例(90%)在确诊PDAC前测量了FBG。肿瘤体积 V1P
首次FBG水平升高见于肿瘤V3在1.1~2.0 mL之间时，随后逐渐恶化，肿瘤大小加倍。肿瘤V5介于4.1~8.0 mL时，病例组的FBG峰值超过糖尿病诊断标准 (>126 mg/dL)。肿瘤V1PP=0.02)，V5介于8.1~16.0 mL之间时，CA19-9>50 IU/L，手术vs未手术27%vs75%(P=0.002)和V3在2.1~4.0 mL之间，且淋巴结受累，手术vs未手术31%vs53%(P=0.03)均存在FBG升高（详见图2），且手术可降低FBG水平。
B组中，肿瘤体积在1.0mL以下，对照组与病例组PDACs患者的平均FBG无明显差异，FBG升高相关的最小PDAC阈值为1.1~2.0 mL，体积为5.8 mL高分化或中分化PDAC的FBG明显高于体积为1.5 mL且低分化的PDAC(P
图2 FBG升高持续时间与肿瘤大小
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FBG升高程度与肿瘤体积成正比，
且手术明显改善FBG
队列C组PDAC平均年龄67±11.8岁，50%是女性患者，肿瘤体积中位数为11.5 ml(5.4~17.5)。对于体积较大的PDAC患者(>16.1 mL)，病例组和对照组在诊断前48 、36个月的平均FBG无差异，明确诊断前36~24个月、24~12个月和12~0个月病例组FBG水平明显高于对照组。
PDAC体积在8.1~16.0 mL之间时，病例组和对照组在诊断前的48~36个月，36~24个月的平均FBG无差异，明确诊断前24~12个月，12~0个月病例组的FBG明显高于对照组。对于体积较小的PDACs患者(16 ml且接受手术治疗的两组患者在诊断前36~24个月前均出现FBG升高（详见图3、图4)。
图3 PDACs肿瘤大小与FBG水平
图4 PDACs的FBG与手术关系
C组再次证实FBG水平和体积成正比，肿瘤体积越大，FBG升高越明显。研究中诊断为大、中或小PDAC的FBG持续时间分别为36~24个月、24~12个月和12~0个月。我们发现，PDAC的FBG升高信号在诊断时最强，在诊断前30至36个月内逐渐减弱，肿瘤体积>1.1 mL则出现FBG升高且接受手术切除和未接受手术的FBG水平类似，因此认为PDAC的FBG升高可能由肿瘤侵袭性生长引起，且无论肿瘤位置如何，手术均可降低FBG的升高（详见图5）。
图5 手术前后患者FBG水平
总结
综上所述，研究认为所有病例在诊断PDAC前30至36个月首次发现FBG升高，不管基线有无糖尿病，诊断时有无接受切除术，直到诊断为PDAC，病例组FBG水平较对照组均显著增加，FBG升高程度和体积成正比，肿瘤体积越大，淋巴结转移率越高，分化越差，生存期越短，FBG或许为早期发现胰腺癌提供了线索。然而，FBG可能只反映了早期胰腺癌进展过程中代谢紊乱的冰山一角，机制可能与FBG促进葡萄糖驱动下致癌基因KRAS的表达、肿瘤进展过程中的表观遗传重组、侵袭性肿瘤的发展、肿瘤与间质相互作用以及远处转移有关[6]。
因此，目前研究认为PDAC诊断之前，患者平均经历36至30个月的FBG升高的症状隐匿潜伏期，研究中出现FBG升高的最小肿瘤体积和到明确诊断，肿瘤体积翻了4到5倍。因此早期筛查早期诊治为患者提供了最佳的生存机会。
对急性胰腺炎患者，尤其是合并酒精和吸烟相关疾病、胆结石、肥胖症、糖尿病等胰腺癌危险因素，和（或）难以与自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鉴别诊断时，应对患者密切随访，追踪这些高危患者的FBG水平，联合腹部CT、MRI等影像学检查和CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标志物检查，必要时可重复行超声内镜下穿刺活检和(或）PET-CT检查[7]，可能一定程度上提高胰腺癌早诊率，从而改善胰腺癌患者的总体生存率。
参考文献：
1、Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics.CA Cancer J Clin ,2016,66:7–30.
2、Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med, 2014,371:1039–1049.
3、Chari ST, Kelly K, Hollingsworth MA, et al. Early detection of sporadic pancreatic cancer: summative review. Pancreas 2015;44:693–712.
4、Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a populationbased study. Gastroenterology 2005;129:504–511.
5、Ayush Sharma, Thomas C. Smyrk, Michael J. Levy，et al.Fasting Blood Glucose Levels Provide Estimate of Duration and Progression of Pancreatic Cancer Before Diagnosis Gastroenterology 2018;1–11.
6、Soreide,Early Detection of Pancreatic Cancer: Sweet Predictions Speak Volumes .Gastroenterology 2018;155（2),265-268
7、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会，胰腺癌综合诊治指南，2018版。
作者丨陈徐佳
来源丨医学界消化肝病频道
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