种族、性别与TPP的流行病学
甲状腺功能亢进性周期性麻痹(thyrotoxic periodic paralysis，TPP)是一种以甲状腺功能亢进伴反复发作性低钾性肢体无力为主要临床特征的疾病，是亚洲人群中最常见的继发性低钾性周期性麻痹。随着国际移民数量的扩大，欧美地区对该病的报道逐渐增多，TPP也逐渐被业内关注。但由于TPP与其他类型低钾性周期性麻痹的临床表现相似，且大部分TPP患者甲状腺功能亢进症状轻微，该病易与其他低钾性周期性麻痹混淆。为此，文中对TPP进行了文献复习和总结，以期为临床医生更好的认识TPP提供参考。
种族、性别与TPP的流行病学
据流行病学研究显示，日本和中国的甲状腺功能亢进患者中TPP的发病率分别为1.9%和1.8%，在菲律宾、韩国、马来西亚、越南、泰国等其他亚洲国家的人群中亦有相关病例报道。TPP在欧美地区相对罕见，在北美白种人的甲状腺功能亢进患者中，TPP的发病率为0.1%-0.2%，是亚洲人种统计结果的1/10-1/20。Elston等在一篇回顾性研究中发现，亚洲人及波利尼西亚人TPP的发病率是新西兰本地人种的37及159倍。研究显示，上述种族差异性可能源于不同的白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的相关基因多态性，例如日本人群中的HLA-DRw85、新加坡华裔中的HLA-A2/Bw22/AwI9/B17、中国香港人群中的HLA-B5/Bw46以及中国大陆人群中的HLA-B51。而近几年研究发现的数个TPP相关基因突变也为其发病率在种族间分布的不同提供了理论支持。
在中国，TPP患者占甲状腺功能亢进人群的1.8%，尽管甲状腺功能亢进在女性中较为常见(男女性别比为1:7)；但是在男性甲状腺功能亢进患者中更易发生TPP，男女性别比可高达17-70:1，发病年龄大都在20-40岁。明显的性别差异提示性激素在TPP发病中可能具有重要作用。有数据表明经过年龄、甲状腺功能水平校正后，在TPP发作期患者血清睾酮水平明显高于单纯甲状腺功能亢进患者以及处TPP发作间期的患者，推测这种现象可能与雄激素增加Na ，K -ATP酶活性从而导致钾离子在细胞内蓄积有关，但是否系由于雄激素的增加还是因为雌激素的保护作用导致TPP男女发病率的不同，还有待进一步研究证实。
TPP发病机制的研究进展
TPP与Na ， K -ATP酶 传统观点认为TPP的发病机制源于体内高甲状腺激素血症、高胰岛素血症以及交感神经兴奋导致的Na ，K -ATP酶功能上调(图1)。确有相关研究证实，在TPP患者受累骨骼肌肌膜中Na ，K -ATP酶的数目和活性明显上调。
甲状腺激素对Na ，K -ATP酶功能的活化作用可分为两方面，通过上调Na ， K -ATP酶基因转录以增加骨骼肌内蛋白数量的基因组机制，以及通过增强Na , K -ATP酶内源活性的非基因组机制。甲状腺素脱碘转化为活性较强的三碘甲状腺原氨酸与骨骼肌细胞核中的甲状腺激素受体结合后，促进核内Na ，K -ATP酶的α及β亚基的转录，使得骨骼肌细胞Na , K -ATP酶总含量大幅增加从而增强功能。三碘甲状腺原氨酸还可通过增加肌膜对Na 、K 的通透性间接刺激Na ，K -ATP酶内源活性增强。
胰岛素则是通过促进其膜内的嵌入以及增强酶内源活性两方面作用使Na , K -ATP酶功能上调。胰岛素与肌膜受体结合后可通过激活细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)磷酸化Na ，K -ATP酶的α亚基，继而增加该蛋白膜内嵌入数量(促进胞吐作用或抑制胞吞作用)。此外，胰岛素及儿茶酚胺类物质与相应肌膜受体结合后可分别通过激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途径使得Na ，K -ATP酶调节蛋白磷基纤维蛋白(phospholemman，FXYD1)磷酸化，最后增强该酶内源活性。这也解释了为何高碳水化合物饮食和应激情况会诱发TPP发作，而β受体阻滞剂可预防TPP发作。研究表明TPP急性发作期间患者体内胰岛素含量明显增高，而且摄入等量葡萄糖时，TPP患者的胰岛素释放量相较正常人群及单纯甲状腺功能亢进患者有所增加。近年来研究发现血清睾酮水平增高亦可导致Na , K -ATP酶活性上调。
然而， Na , K -ATP酶的活化并不是TPP唯一的发病机制，因为并不是所有高甲状腺激素血症、高胰岛素血症或多种因素诱发交感神经兴奋的患者均发展为TPP，且Na , K -ATP酶活性的增强将引起K 外流的代偿性增加，限制了细胞外K 的进一步降低。故仅此机制并不能合理解释急性发作时出现的低钾血症以及与之相关的受累肌肉静息膜电位异常去极化。
TPP与相关基因 临床上易与TPP诊断混淆的家族性低钾性周期性麻痹(familial hypokalemic periodic paralysis，FPP)在欧美地区发病率较高，属于遗传性离子通道病，关于FPP具体的发病机制，目前普遍认为是低血钾诱导性骨骼肌细胞异常去极化导致了肌肉兴奋性降低。随着对TPP致病机制的探索研究，近年来TPP也被发现存在致病性离子通道基因变异(表1)，提示TPP可能与FPP致病机制相似。
Ryan等在TPP患者中检测到编码骨骼肌纤维特异性的内向整流钾通道Kir2.6的6种K 内向整流通道蛋白18亚单位(potassium inwardly-rectifying channel，subfamily J，member 18，KCNJ18)致病性基因突变，并发现这种突变在不同种族中检测的阳性率显著不同。由此推测，在不同人种的TPP患者中，具体致病基因及其突变率并不相同。
Cheng等在TPP及散发性周期性麻痹(sporadic periodic paralysis， SPP)患者中发现Kir2.6通道蛋白的另外3种错义突变，分别为R43C(TPP)、V168M(SPP)和A200P(SPP)。通过膜片钳技术，研究者发现R43C突变降低了单通道电导及细胞表面该通道蛋白的表达量；V168M突变降低了单通道开放概率；A200P突变既减少了该通道蛋白的表达量，还使得表达的通道蛋白丧失功能。
这一结果证实， Kir2.6通道蛋白的某些错义突变可妨碍通道功能并进一步对其他内向整流钾通道(如Kir2.1)产生负性影响，使得肌纤维膜外向钾电流减小，从而增加患者发生周期性麻痹的易感性。由于Kir2.6通道蛋白编码基因KCNJ18上游存在甲状腺激素反应元件，甲状腺激素可上调Kir2.6通道蛋白的表达，故突变的Kir2.6通道蛋白在甲状腺功能亢进的患者中更易致病。然而在甲状腺功能正常的SPP患者中致病Kir2.6通道蛋白突变提示：单纯该基因突变所产生的对肌纤维膜外向钾电流的影响亦可使患者发病。
全基因组关联研究技术为进一步探寻该病发病机制起到了推动作用。在两个分别以泰国患者和中国(香港及大陆南方地区)患者为样本的全基因组关联研究中，两段分别距离KCNJ2(内向整流钾通道Kir2.1的编码基因)下游75kb的rs623011和150kb的rs312691位点多态性被证实与TPP显著相关。随后Song等及Chu等的研究团队则发现TPP和散发性周期性麻痹有共同的疾病相关基因CTD2378E21.1及KCNJ2(已知相关基因多态位点见表2)。
总而言之，TPP为Na ，K -ATP酶功能上调导致的K 内流增加及内向整流钾通道基因缺陷导致的K 外流减少的双重作用下的共同结果，而甲状腺功能亢进、高胰岛素血症、交感神经兴奋、高雄激素血症等在上述两大致病机制相互作用过程中起到重要促进作用(图2)。
FPP与TPP
FPP与TPP的临床症状极其相似，除外甲状腺功能亢进的证据外，在临床上不易鉴别(两者鉴别诊断见表3)。FPP为欧美地区最为常见的周期性麻痹类型，患病率约为1/100000；80%的患者初发年龄<16岁，患者男女比例约为3:1，常有周期性麻痹的家族史。其典型临床表现为反复发作的局部肢体和全身肌无力伴低钾血症，发作期间患者常有腱反射减弱，肌无力通常不累及呼吸肌和面部肌肉，且患者的感觉功能及大脑认知功能正常。FPP属于遗传性离子通道病，呈常染色体显性遗传，其致病基因为编码骨骼肌特异性电压门控钠离子通道Nav1.4的SCN4A、编码L型电压门控钙离子通道Cav1.1的CACNA1S及编码内向整流钾离子通道Kir2.1的KCNJ2，不过仍有10%的病例未检测到致病基因。与TPP患者确诊后较好的治疗效果不同，FPP患者的病程大都较长，需要持续性药物治疗，且在发病后期患者多进展为不可逆转的慢性肌病，部分可在病理上出现管聚集和空泡改变。
长时程运动试验在TPP缓解期诊断中的应用
TPP急性发作期患者多因症状明显就诊及时并可获得临床重视，可仍有部分患者因症状轻微或其他原因未能在发作期及时至医院就医。此类患者在就诊时已处于发作间期，肌力及血钾皆恢复正常，即使依据病史临床高度怀疑，诊断也缺乏客观证据。对此类患者，McMannis等发现可以通过电生理运动试验协助诊断[即长时程运动试验(long-time exercise test，LET)]，且该理论在TPP患者中得到验证。
LET检查可反映肌肉在劳累诱发后的一种慢性无力状况，反映了骨骼肌细胞膜上离子通道功能的异常，故单纯检测手部肌肉也可反映全身状况。按照标准测定方法，通常选择右侧尺神经进行检测。试验是在令患者尽力外展小指的同时给予阻力，使小指展肌发生剧烈、快速收缩，运动持续2-5min，为避免过度运动所致局部缺血，每运动50s可休息5-10s；运动后患者继续卧床并放松手部肌肉；在运动前后分别对其进行混合肌肉动作电位(compound motor action potential，CMAP)波幅记录。结果发现在原发性周期性麻痹及TPP中，波幅下降平均幅度分别为48%和50%，而在正常对照人群中仅为15%。 Jackson等发现，当以TPP患者为研究对象时，波幅下降幅度为正常对照人群的3倍以上；而当患者甲状腺功能纠正后，CMAP幅度变化即恢复正常，与正常人群差异无显著性。由此可见，LET虽不能用于TPP与原发性周期性麻痹的鉴别诊断，但可为TPP患者发作间期的诊断及疗效的评估提供客观依据(LET阳性图像及数据示例如图3)。
TPP的治疗现状及进展
TPP的预后明显好于其他类型的周期性麻痹，及时正确的治疗对于纠正肌肉麻痹状态、缩短发作时间甚至防止严重并发症有重要意义。对于TPP患者的治疗分为急性发作期的对症治疗和间歇期的对因治疗(图1)。
急性发作期对症治疗 主要包括及时补钾及应用非选择性β受体阻滞剂。补钾方式以口服补钾最佳，静脉补钾不当可能会造成反跳性高血钾，继而引发室颤或心脏骤停。但当病情危急，出现严重的低钾性心律失常或呼吸肌麻痹导致呼吸衰竭时，必须采取静脉补钾快速纠正血钾以使患者脱离危险。有研究显示以10
mmol·h-1的速率静脉补钾，控制总氯化钾输入量≤50mmol时，高钾血症的发生率急速降低，在大部分情况下，此剂量已足够治疗患者急性发作。抑制Na ，K -ATP酶活性的非选择性β受体阻滞剂可作为补钾的替代治疗，特别是在氯化钾补充治疗无效的情况下，每10min静脉注射普萘洛尔(非选择性β受体阻滞剂)1mg，注射3次，对纠正急性发作有效。
间歇期对因治疗 主要包括治疗甲状腺功能亢进及避免诱发因素。TPP患者症状发作仅在甲状腺功能亢进时发生，所以保持甲状腺功能正常是防止复发的有效方法。控制甲状腺功能亢进症状的方法包括服用抗甲状腺药物、放射性碘及手术切除，口服普萘洛尔(40mg，每天4次)有预防作用。但仅应用抗甲状腺药物和非选择性β受体阻滞剂者，有30%-56%患者因用药剂量过低或不遵医嘱自主停药而出现症状复发。因此，建议患者最终采取手术及放射性碘根治甲状腺功能亢进，在根治之前可小剂量补钾，预防复发。同时，在发作间歇期避免前述诱发因素，对于预防复发也有重要作用。
TPP作为一种离子通道病，还有很多问题尚未阐明，相信随着各方研究探索的深入对这一疾病有更好的认识。
中国临床神经科学 2017年1月第25卷第1期
作者：孙健 罗苏珊 乔凯 赵重波 卢家红（复旦大学附属华山医院神经科）
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