上一期介绍了阿尔茨海默病（AD）的临床表现、流行病学、生活方式危险因素、遗传因素和病理生理学。本期继续介绍AD的生物学标记物、影像学和防治。
【体液生物学标记物】
脑脊液核心生物学标记物
△AD的脑脊液核心生物学标记物包括Aβ42（反映皮质淀粉样蛋白沉积）、总tau（t-tau，反映神经变性程度）和磷酸化tau（p-tau，与神经纤维原缠结相关）。上述标记物对AD前驱期MCI患者诊断AD的敏感性和特异性为85%-90%。老年斑等病理学改变可以见于AD患者，也可见于认知正常老年人，此外AD老年患者常伴有若干病理学改变包括α-突触核蛋白、TDP43和血管性改变。尽管如此，但脑脊液生物学标记物阴性结果的预测价值很好，即如果一个轻度记忆障碍的患者这3种生物学标记物浓度均正常，则几乎可排除AD。标准化测量有助于统一界值的划定。
△临床试验如果仅仅基于临床表现容易误诊，如果纳入生物学标记物证据，例如测量脑脊液Aβ1-42和淀粉样蛋白PET有助于受试者的纳入。
新型脑脊液生物学标记物
△新型脑脊液生物学标记物包括：Aβ寡聚体（Aβ的一种毒性形式，导致突触功能障碍。但脑脊液中含量极少，因此ELISA定量测量受限，但超敏感技术有望应用于临床检测），突触生物学标记物例如树突蛋白neurogranin（参与长时程电位和记忆巩固）和突触前蛋白SNAP25，有助于反映认知症状和对治疗的反应性。
血生物学标记物
△血生物学标记物重复性较差。另一思路是测量中枢神经系统特异性蛋白，但这很难因为这些蛋白被血浆中蛋白酶降解且血中多种蛋白成分会对试剂造成干扰。但超敏感技术有望实现对中枢神经系统特异性蛋白的精确检测（例如tau），但尚需大量临床研究获取支持证据。
【影像学】
△传统观点认为，对于认知障碍的患者都应至少行一次结构性扫描（CT或MRI）以除外颅内病因（例如脑膜瘤、硬膜下血肿），且颞叶内侧区域局部萎缩有助于支持AD诊断。对于不典型AD患者，例如后部皮质萎缩，辅以视觉评估量表，发现顶叶萎缩具有重要意义。此外，MRI有助于评估脑血管性改变，例如白质异常信号、腔隙状态和微出血（是抗淀粉样蛋白试验常见的副作用）。
PET
△18-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET测量神经元和胶质细胞对葡萄糖的摄取，是反映突触功能障碍的敏感指标。FDG PET正常者可以排除神经变性疾病。对于阳性者，如果是颞顶叶和后扣带回则支持AD，如果是前部或非对称性则支持额颞叶痴呆，但同时也应考虑低代谢的整体形式。
△临床上最有新意的AD影像学标记物是Aβ配体的PET，欧洲药品管理局和美国FDA批准3种配体用于临床：florbetapir、florbetaben和flutemetamol。这些配体对反映皮质淀粉样变具有很高的准确性。然而，由于脑部淀粉样变是AD诊断的必要非充分条件，淀粉样蛋白PET的诊断价值主要在于排除性诊断（即较高的阴性预测价值）而非纳入性诊断（即阳性预测价值一般）。认知障碍患者如果淀粉样蛋白PET阴性，则不太可能是AD，但~35%的60岁以上认知正常个体的淀粉样PET是阳性结果。脑部淀粉样变与年龄强烈相关，且这种相关性类似于年龄相关痴呆患病率增加（早约20年出现）。
△tau配体的PET与AD临床综合征有较好的相关性，且它与低代谢和萎缩的相关性优于淀粉样PET，目前主要用于延缓AD进展的药物临床试验。
临床试验的影像学标记物
△临床试验的影像学标记物主要包括海马萎缩和淀粉样蛋白PET。MRI检测微出血主要用于检测抗淀粉样蛋白药物的临床试验。
【治疗】
△AD的主要治疗手段是来自家庭和其他照料者的支持性照料。家庭照料者需要获得若干方面的帮助，包括学习如何管理疾病自然病程，以及如何调动资源维持对挚爱的照料同时又保持自身的幸福感。
△痴呆阶段有4种药物用于治疗：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉丁、加兰他敏，以及谷氨酸拮抗剂美金刚。胆碱酯酶抑制剂有助于在治疗的第一年稳定维持认知表现和日常功能。此后疾病进一步进展，但持续治疗可使患者获益。美金刚有益于中到重度痴呆患者，无论是单药治疗还是与胆碱酯酶抑制剂联合治疗。
△亟需开发新的治疗用于AD预防、延缓或症状的治疗。抗淀粉样蛋白疗法包括主动和被动免疫策略，γ-分泌酶和β-分泌酶抑制剂，以及抗聚集药物。若干抗淀粉样蛋白疗法的3期试验结果令人沮丧。靶向作用于Aβ N端的一种单克隆抗体bapineuzumab尽管可使APOEε4携带者的淀粉样蛋白沉积轻度减少且可使脑脊液p-tau下降，但并未发现任何临床获益。结合可溶性Aβ的一种单克隆抗体solanezumab，在整体认知临床试验中未见获益。淀粉样蛋白阴性的受试者疾病进展更慢，使人们怀疑诊断的可靠性。
△抗淀粉样蛋白疗法试验的不成功提示需要对AD进行更为基础的研究。例如，针对Aβ和tau的被动疫苗疗法是否真的结合了疾病相关的构象尚未可知。这些信息有助于提示为何Aβ抗体试验以失败告终。另一可能是抗淀粉样蛋白试验的时机太晚，靶点错误，或靶向干预不充分。另一方面，β-分泌酶抑制剂正在进行2期和3期临床试验。
【二级预防、风险控制和其他方法】
△抗淀粉样蛋白研究主要致力于评估对认知下降的延缓作用，主要队列包括DIAN队列、哥伦比亚家系、APOEε4纯合子队列以及TOMORROW队列。
△Tau神经纤维原缠结与突触丢失和认知减退密切相关，基于tau的免疫疗法和其他tau调节疗法正在临床开发阶段。选择性5-HT6受体拮抗剂idalopirdine和多奈哌齐的联用与轻到中度AD患者的认知获益显著相关，目前正在进行3期试验。胰岛素信号转导可能参与AD发病，一项MCI和轻度痴呆患者的长效鼻内胰岛素试验正在进行中。靶向作用于轻度AD患者边缘系统记忆回路的深部脑刺激也在试验中。药用食物Axona（一种椰子油，辛酸甘油三酯）被认为能够改善脑部能量供应，美国已批准用于AD治疗，一些欧洲国家、澳大利亚和中国已批准将Souvenaid（一种含有11种维生素和保健物质的营养制剂）用于早期AD治疗。
△抗精神病药物尚未被批准常规用于痴呆的行为症状治疗。奎尼丁和右美沙芬联合使用治疗假性球麻痹，降低了痴呆患者的激惹性。大剂量西酞普兰（选择性血清素重摄取抑制剂）可减少激惹症状但其MMSE得分平均降低了1分。
△考虑到AD多因素的本质，FINGER队列的受试者随机接受锻炼、饮食、认知训练和心血管危险因素的密切管理，发现干预组患者在执行功能测试和速度加工中具有更好表现，且神经心理学量表总得分更好（不包括记忆）。
【结论】
△如果研究按预期进展，具有AD早期症状的患者在2025年将享受到与现在完全不同的治疗。他们将在初次就诊时就得到诊断，医生开具危险因素管理的处方，治疗共病，并提供生活方式改进的个体化建议。患者将同时被推荐给专科医生并依据技术、传统、临床医生训练水平和经济方面等因素接受MRI检查、淀粉样蛋白和tau影像学检查或脑脊液生物学标记物的测量。如果结果提示AD，患者将接受鸡尾酒疗法，包括抗淀粉样蛋白复合物、抗tau药物、突触增强剂、轻微改变表观遗传学的药物、甚至是APOE4的基因治疗，从而改版个体向痴呆的进展。影像学将被用于监测移除脑中淀粉样蛋白和tau治疗的有效性，生物学标记物将被用于监测治疗对改善神经元和突触变性的作用。
参考文献：Philip Scheltens, etal. Alzheimer’s disease. Lancet, 2016.---------------------------
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