人类对抗“癌中之王”的努力，迈出了历史性的一步。
就在今天，FDA正式宣布批准PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）的新适应症，用于携带遗传性BRCA突变的胰腺癌患者，一线含铂化疗后的维持治疗[1]！
胰腺癌靶向特定基因突变药物0的突破，维持治疗一年无进展生存率35%，两年22%的惊艳数据，直接推动BRCA基因突变的检测被写入权威的NCCN指南……合成致死的精妙，再一次让人刮目相看啊。
当仁不让打先锋
5年生存率8%这个数据，不管看到多少次，奇点糕都觉得它是血红色的。胰腺癌的凶险致命，也实在不需要更多的数据和事实去形容了。患者生存率上不去，很大的一个原因，就是治疗手段的进步缓慢。
癌症的治疗，整体上已经从放化疗时代翻到了免疫治疗的篇章，但胰腺癌治疗过去二十年里难得的几个进展，还基本是靠化疗方案的进步实现的[2-3]，这进步速度，就像是高铁时代里慢悠悠的老绿皮车，怎么看都不和谐。
不过吧，真要是拿免疫治疗来对付胰腺癌，一时也派不上用场。胰腺癌龟壳一般厚的细胞外基质，让免疫细胞难以浸润，就算它们渗透进去，还要面对抑制性非常强的肿瘤微环境。又冷又硬的癌症，就算是O和K也不能一下子OK。
想见到癌细胞这个大Boss，还得过五关斩六将
（图片来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）
化疗的老办法疗效不尽如人意，新锐的靶向治疗也突破不了困局，点名点到下一个，就该轮到靶向治疗了。不过，它们在胰腺癌上同样是步履维艰。
胰腺癌中最常见的两大基因突变，是KRAS和TP53[4]，前者直到今年才终于有望摆脱“不可成药”的困局[5]，后者仍然是油盐不进的铜豌豆，打中这两个靶子，难度实在是非同一般。
但靶向治疗的路，并没有被完全堵死，因为一种癌症可不只有两个基因突变，DNA损伤修复缺陷，就是胰腺癌在基因组层面的一个显著特征[6]。听着这个弱点，是不是挺耳熟的？
没错，这就是PARP抑制剂能抓住的弱点，它们通过抑制PARP酶活性，能让癌细胞出现更多DNA损伤，从而自取灭亡。它们的适用范围不断扩展，正因为DNA损伤修复缺陷，是癌细胞跨癌种普遍存在的一种特征，露出了破绽，就别想跑。
如果忘了合成致死的原理，看这张图复习呗
（图片来源：Journal of Clinical Oncology）
作为最先踏入临床的PARP抑制剂，奥拉帕利也同样走在开辟新战场的最前列，奇点糕此前介绍过，今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上它就再传喜讯，在去势难治性转移性前列腺癌（mCRPC）上打开了突破口。
但其实奥拉帕利在胰腺癌上的突破，发生得更早一点。临床III期的POLO试验成功结果，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上可以说是全场C位，也是本次FDA批准新适应症的依据。
带头冲锋陷阵，对奥拉帕利来说已经是一种习惯性的优秀了，这次在胰腺癌上，它到底交出了怎样的答卷呢？
前哨战，胜利
看一项临床试验，得从试验设计、患者入组和终点的设定看起。
POLO试验的入组患者，至少接受过16周的一线含铂类药物方案化疗，化疗后尚未出现病情进展，并且携带遗传性的BRCA1/2基因突变，这和PARP抑制剂在卵巢癌上的试验颇为相似，但入组患者的难度却大了很多。
虽说DNA损伤修复缺陷在胰腺癌中不少见，但单独说BRCA1/2基因突变的话，它们的发生频率，在胰腺癌中并不像卵巢癌那么高。试验研究者们是从3000多名患者当中，挑出了154名符合条件的患者入组。
这些患者按照3:2的比例，分成了奥拉帕利维持治疗和安慰剂组，在一线化疗结束后的4-8周开始维持治疗。既然是维持治疗，那么评价疗效的指标，就是反映延缓病情进展的无进展生存期（PFS）了。
奥拉帕利的胜利，在这个终点上是毋庸置疑的：它的中位PFS达到7.4个月，对比安慰剂组的3.8个月，奥拉帕利让患者病情进展或死亡的风险，下降了47%[7]！
看多了折线图，这次换个柱状的？
（图片来源：ESMO）
奥拉帕利在延缓病情进展上的作用，并不会随着时间推移被减弱，一年PFS率33.7%对14.5%，两年PFS率22.1%对9.6%，这张数据图，就已经一目了然地反映了优势。
在另外一项指标——缓解持续时间（DoR）上，奥拉帕利组直接突破两年，达到24.9个月的数据，也是远远好过安慰剂组的3.7个月了。可能稍有些遗憾的，就是由于数据尚不成熟，奥拉帕利在总体生存期（OS）上还暂时没显示出获益。
但维持治疗上的良好表现和不同亚组患者普遍获益，加上安全性和耐受性与此前的研究一致，足以让FDA的专家委员会支持奥拉帕利的应用了。
毕竟这地平线上的曙光，已经让人等待了太久太久啦。
车轮滚滚向前
乌云密布的胰腺癌治疗，正式迈入靶向治疗时代，对这种进展激动的，也不只是奇点糕。奥拉帕利的这次成功，已经开始推动临床实践的快速更新。
就拿权威的NCCN临床指南来说，在POLO试验成功后，NCCN的2019年第3版胰腺癌治疗指南，随即建议对全部患者开展基因测序，确定BRCA1/2突变的状况，并且可“考虑奥拉帕利维持治疗”。
指南跟着试验转，而且转得还很快
（图片来源：FreeRange）
而还不等FDA最终的批准，2019年11月底更新的2020年第1版NCCN指南中，奥拉帕利的维持治疗前面就少了“考虑”两个字，正式转正！临床医生们对胰腺癌新疗法的迫切需求，由此也可见一斑。
其实早在2018年10月，奥拉帕利就在治疗胰腺癌上，得到了FDA的孤儿药资格认定，本次适应症获批也同样是FDA“优先审评”机制下的快速批准。毕竟早一天让患者从新疗法中获益，是所有人共同的希望。
抗癌新药和新适应症，这几年登陆中国的速度也实在是快。2018年，奥拉帕利就成为了最先登陆中国的PARP抑制剂，今年又顺利进入了医保目录，并且收获了在中国的第二个适应症。
对于中国患者，胰腺癌上的这次胜利并不遥远，使用也不会遥不可及。而对于PARP抑制剂的未来，奇点糕的看法是：前途无量。
单单是一个奥拉帕利，就已经7次登上《新英格兰医学杂志》了，毕竟在卵巢癌上率先实现维持治疗适应症“全满贯”，又最早获得FDA批准用于乳腺癌，都是实打实的成就，怎么能不让人展望美好未来呢？
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参考资料：
1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/lynparza-approved-in-the-us-as-a-1st-line-maintenance-treatment-of-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer-30122019.html
2.Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(19): 1817-1825.
3.Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(25): 2395-2406.
4.Collisson E A, Bailey P, Chang D K, et al. Molecular subtypes of pancreatic cancer[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019, 16(4): 207-220.
5.Canon J, Rex K, Saiki A Y, et al. The clinical KRAS (G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity[J]. Nature, 2019, 575(7781): 217-223.
6.Raphael B J, Hruban R H, Aguirre A J, et al. Integrated genomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancer cell, 2017, 32(2): 185-203. e13.
7.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 381(4): 317-327.
本文作者 | 谭硕
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