子宫内膜癌内分泌治疗研究进展

综述与讲座

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(10)：1049-1053

DOI：10.19538/j.fk2023100118

【引用本文】缪艺菲，周怀君.子宫内膜癌内分泌治疗研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志2023,39(10)：1049-1053.

作者：缪艺菲，周怀君

通讯作者：周怀君，电子信箱：[e-mail]

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81972434）；江苏省妇幼保健科研项目（FYX202030）

作者单位：南京医科大学鼓楼临床医学院妇科，江苏 南京 210008

     子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是妇产科常见的恶性肿瘤之一，其在发达国家的发病率居女性生殖系统恶性肿瘤之首［1］，在中国发病率仅次于子宫颈癌，根据2019年国家癌症中心统计，中国的EC发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万［2］。EC多发于绝经后女性，然而，随着我国社会经济的发展，人们饮食结构和消费观念的改变，其发病率不断上升，发病年龄也趋于年轻化。目前，EC的主要治疗方式为手术治疗，并辅助以放、化疗，与前两者研究的快速发展相比，内分泌治疗作为一种原始的“靶向治疗”，其治疗潜力往往被忽视。本文主要就EC内分泌治疗的应用潜力、内分泌治疗的适用条件、内分泌治疗的药物以及内分泌治疗临床应用的局限性等方面进行综述。

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EC内分泌治疗的应用潜力

        临床上通常根据EC的主要生物学行为将其分为Ⅰ型（雌激素依赖型）和Ⅱ型（非雌激素依赖型）［3］。Ⅰ型EC最常见的病理类型为子宫内膜样癌，往往表达高水平的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），预后较好；Ⅱ型EC主要为浆液性子宫内膜癌，ER和PR表达水平较低，预后较差［4］。EC的发病机制十分复杂尚未完全阐明，但关于其危险因素的研究普遍认为EC的发生与缺少孕激素拮抗的长期雌激素暴露相关［5-6］，肥胖等代谢异常也是明确的相对危险因素［7］，这些研究都表明雌激素是EC发生发展的关键驱动力。传统的内分泌治疗通过选择性与ER和（或）PR结合，达到拮抗雌激素或使ER失活的作用，减少雌激素的产生亦是其研究的重点，包括阻断下丘脑-垂体-性腺轴、抑制雌激素产生过程中关键酶的作用等。而近些年的研究显示，除ER、PR以外，雌激素相关受体α（ERRα）、雄激素和雄激素受体（AR）、褪黑素和褪黑素受体（MTR）以及糖皮质激素受体（GR）的水平与EC的发病及进展均密切相关［8-12］。随着各项研究的深入，不仅是Ⅰ型EC，而且通常被认为与激素作用无关的Ⅱ型EC也将有希望从内分泌治疗中获益。

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EC内分泌治疗的适用条件

     内分泌治疗对不同类型EC的疗效尚不明确，仍缺乏标准的治疗指征。目前临床上内分泌治疗的适用条件主要有以下4种：（1）激素受体阳性的高分化子宫内膜样癌的治疗。（2）早期且分化情况良好的EC年轻患者，要求保留生育功能且无高危因素。（3）晚期以及复发型EC的姑息治疗。（4）手术或放射治疗后的辅助内分泌治疗［2，13-14］。然而，并不是所有符合条件的患者都能从内分泌治疗中获益，亟需确定更加精准的治疗标准。近年来，EC相关研究的最大进展便是在分子分型方面的突破。2013年，美国癌症基因组图谱（TCGA）通过对373例EC的全基因组分析，根据突变率和体细胞拷贝数改变将EC分为POLE超突变型、微卫星不稳定（MSI-H）型、低拷贝型和高拷贝型4种分子类型［15］。基于此项研究结果，大量学者就EC的分子特征进行了深入研究，发现低拷贝型EC最为常见，且对内分泌治疗反应良好；相反，高拷贝型EC恶性程度最高，几乎不能从内分泌治疗中获益［16］。未来进一步阐明EC的分子特征对于明确内分泌治疗的适用条件将有重要意义。

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内分泌治疗的药物

3.1    孕激素    孕激素是临床上应用最早的一类EC内分泌治疗药物。常用的有醋酸甲地孕酮（MA）、醋酸甲羟孕酮（MPA）以及左炔诺孕酮（LNG）等。孕激素主要通过激素受体发挥作用，其治疗效果与激素受体表达状态高度相关，特别是PR的表达水平［5］。口服孕激素是早期EC保留生育功能治疗的首选，大量临床研究提示大部分患者能够从中获益，但存在体重增加和肝功能损害等副反应［17］。左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS），即曼月乐环，植入子宫后可使其仅在子宫局部组织中有较高浓度，能在达到治疗目的的同时显著降低全身不良反应。Westin等［18］进行的前瞻性Ⅱ期试验表明，LNG-IUS在治疗早期EC方面具有明显活性，且副反应较小。Fang等［19］则发现，与单独应用LNG-IUS或单药口服孕激素相比，二者联合能够产生互补作用，获得更高的临床效益。然而，孕激素临床应用的效果仍不够理想。PR表达状态是目前最为可靠的孕激素治疗指标，但仍有部分PR阳性患者对孕激素不敏感。有研究显示，PR阳性的EC患者经过孕激素治疗得到临床治愈后，复发率较高且复发后对孕激素不敏感，这可能与复发后PR表达水平下降有关［20］。总之，单药孕激素治疗能使早期分化良好的EC患者获得临床益处，但存在复发和疾病进展的风险，且部分患者存在耐药性，未来研究重点应在孕激素耐药的产生机制以及孕激素与其他内分泌治疗药物的联合应用上。

3.2    选择性雌激素受体拮抗剂    他莫昔芬（TAM）与氟维司群（ICI-182.780）是临床上最常用的选择性雌激素受体拮抗剂。TAM是一种选择性雌激素受体调节剂（SERMs），广泛用于雌激素依赖性乳腺癌的治疗，且疗效甚佳。然而，TAM具有组织特异性，其在乳腺癌组织中发挥拮抗雌激素的作用，在EC组织中却表现出弱雌激素特性，这一性质也使其对EC的治疗效果存在不确定性［21］。临床上通常将TAM与孕激素交替使用，TAM能够发挥其雌激素特性诱导PR表达，在达到口服孕激素疗效的同时，还能减轻其副反应［6］。Mao等［22］进行的一项体外实验显示，高剂量TAM还对ERRα有调节作用，能够抑制EC细胞的增殖。这一发现令人惊喜，TAM的作用可能不局限于ER，还有更多的靶点值得探究。氟维司群则是一类选择性雌激素受体下调剂（SERDs），其通过阻断并降解ER，从而起到拮抗雌激素的作用，与TAM的不同之处在于氟维司群对ER没有任何激活作用，是一种纯雌激素受体拮抗剂。临床上氟维司群主要用于雌激素依赖性乳腺癌的治疗，尚无足够临床数据证明其对EC的疗效［23］。但一些体内、外实验表明，氟维司群对EC细胞的增殖表现出较强的抑制作用和一定的细胞损伤作用［24］，由此可以肯定，氟维司群对EC具有一定的治疗潜力。

3.3    促性腺激素释放激素激动剂    促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是一种促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，但其拥有更高的生物学效能，与促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）有着更强的亲和力，能够抑制垂体释放促性腺激素，从而减少卵巢雌激素的分泌，起到抑制EC细胞增殖的作用［25］。另一方面，GnRH-a还能通过与EC组织中的GnRH-R结合直接起到抗肿瘤的作用，但具体机制尚不明确。研究认为，GnRH-a与GnRH-R结合后能够干扰有丝分裂信号的传导，降低癌基因c-Fos的表达水平，从而抑制EC细胞的增殖［26］。GnRH-R在80%的EC组织中表达，也包括Ⅱ型EC，这提示GnRH-a具有治疗ER、PR表达阴性EC的潜力。目前，将GnRH-a与其他药物联合应用是更优的选择。陈君宇等［27］在孕激素治疗耐药后仍要求保留生育功能治疗的子宫内膜不典型增生/EC者中采用GnRH-a联合芳香化酶抑制剂/LNG-IUS的治疗方案，评估其疗效后发现，以GnRH‑a为基础的联合方案治疗仍有较好的临床效益，可以作为孕激素治疗的替代方案。但使用过程中需密切关注其不良反应，加之关于其疗效的临床数据较少，还需要进一步研究证实。

3.4    芳香化酶抑制剂    芳香化酶是雌激素生物合成的关键限速酶，能够将雄烯二酮与睾酮转化为雌酮（E1）与雌二醇（E2），这提示芳香化酶抑制剂（AIs）对雌激素依赖性肿瘤具有极大的治疗潜力。目前临床上常用的AIs有来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。Paleari等［28］就AIs对ER/PR阳性的早期EC的疗效进行回顾性分析，结果提示AIs对其无进展生存期以及总生存期均有改善趋势。AIs不仅在早期EC中疗效明显，而且在晚期或转移性EC中亦有良好表现。Mileshkin等［29］针对阿那曲唑对于ER和（或）PR阳性的转移性EC疗效的第二阶段研究结果表明，82例符合研究条件的患者中，3个月的临床受益率为44%，临床获益的中位持续时间为5.6个月且患者生活质量有明显改善。这些研究结果意味着AIs的疗效可能与激素受体的表达水平息息相关。临床上为了获得更高的疗效，通常将AIs与其他治疗方式联合应用。例如上文提到的GnRH-a与AIs联合治疗［27］，单药AIs容易减轻雌激素对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈调节作用，导致雌激素的分泌增加，而与GnRH-a联合使用能够抑制这种作用。EC患者对于AIs的耐受性良好，但芳香化酶存在于多种组织当中，AIs在发挥抗肿瘤作用的同时也会导致一些副反应。未来研究重点可能在于探究联合用药的最佳方案，以及研发高EC组织特异性的AIs。 

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内分泌治疗的潜在治疗药物

4.1    雄激素/雄激素受体拮抗剂    雄激素对EC的影响机制较为复杂，不同种类雄激素的作用可能相互矛盾。研究表明［9］，随着血清雄激素水平的升高，EC的患病风险显著增加，这可能与部分雄激素可以在芳香化酶的催化下生成雌激素，增加血清游离雌激素水平相关。然而，目前针对雄激素作用的研究主要在其与雌激素的关联，却忽略了其本身作为一个独立因素对EC的影响。吴迪等［30］利用来曲唑抑制雄激素向雌激素转化，建立了睾酮独立作用于EC细胞的模型，结果表明睾酮本身对于EC细胞的增殖具有抑制作用，并且能够促进EC细胞的凋亡。AR是一类配体依赖性蛋白质，在绝大多数EC中均有表达，但其在EC中的作用也具有不确定性。AR的过表达可能增加原发性EC发生的风险，而随着疾病的进展，高分化EC往往表达高浓度的AR，而分化较差的则几乎很少检测到AR的表达［9，31］。因此，AR或许有作为EC预后评价指标的潜力。AR的高表达可能表明EC的预后良好，但这似乎与ER的状态相关，AR+/ER+的EC预后较好，可能在雄激素治疗中获益，相反AR+/ER-的EC则预后较差，且受益于AR拮抗剂的治疗［32］。恩扎鲁胺是临床上常用的AR受体拮抗剂，已用于前列腺癌与乳腺癌的治疗，并取得不错的效果，其对于EC的疗效尚在研究当中［33］。

4.2    糖皮质激素受体拮抗剂    米非司酮（RU-486）对多种激素受体均有拮抗作用，问世之初主要用于终止妊娠［34］，而近些年研究发现其对于多种恶性肿瘤的生长具有抑制作用，但具体机制尚未阐明［12］。高浓度的米非司酮对GR有拮抗作用［34］，且大量研究发现，GR在PR等激素受体阴性或晚期转移性EC组织中高表达，且与不良生存结局相关［12］。这提示米非司酮对不同类型的EC都具有治疗潜力，尤其是那些难以从传统内分泌治疗中获益的部分。米非司酮的临床应用也得到较好的反馈，程芳［35］进行的一项临床研究结果显示，与单药口服高效孕激素相比，联合米非司酮对EC的疗效更为显著，且不良反应更少。但目前关于米非司酮对EC疗效的临床研究样本量较少，随着研究的深入，其可能在EC的治疗中发挥更大的作用。

4.3    中药    随着分子药理学的发展，中药的许多有效成分以及其作用机制也逐渐清晰，其中一些有效成分在体外实验中被证实具有抑制EC细胞恶性行为的能力。丁菲等［36］研究表明，姜黄素不仅自身对EC细胞恶性行为有一定抑制作用，而且还能通过与AR的作用增加EC细胞对于孕激素治疗的敏感性。目前中药主要与化疗药物或者其他内分泌治疗药物联合应用，能够有效改善后二者单独用药的疗效或减轻副反应，但临床应用的规模较小，其具体疗效仍需进一步探究。王佳薇等［37］的前瞻性研究结果显示，化疗联合黄芪注射液辅助治疗，能够提高前者的临床效益。中药种类繁多，对于EC的作用机制也各不相同，仍有极大的研究潜力。

4.4    其他治疗药物    类固醇硫酸酯酶（STS）在E2的形成过程中起到关键作用，与周围正常组织相比，EC组织中的STS活性更高，因此抑制STS的活性或许是颇具潜力的EC治疗方法。艾苏司他（STX64）是惟一进入临床试验阶段的STS抑制剂，在乳腺癌Ⅰ期临床试验中展现出不错的效果。但Pautier等［38］探究艾苏司他和甲地孕酮对晚期EC治疗效果的Ⅱ期试验结果却表明，艾苏司他对于晚期EC的单药治疗效果不理想，其与其他内分泌药物联合应用或许是不错的研究方向。

    二甲双胍是一种传统的胰岛素增敏剂，主要用于糖尿病与多囊卵巢综合征的治疗，最近研究发现，其对EC有直接和间接的抑制作用，但具体机制尚未阐明。在实际的临床应用当中，二甲双胍常与其他内分泌药物联合应用，赵学菊［39］的研究结果显示，二甲双胍联合MPA治疗的总有效率为78.57%，显著高于单药MPA的52.38%，且患者的妊娠成功率亦有所提高，差异有统计学意义。

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内分泌治疗临床应用的局限性

5.1    内分泌治疗药物的临床应用存在耐药性    EC的内分泌治疗在体内、外实验以及临床应用中都取得不错的成效，尤其是在要求保留生育功能的年轻患者当中具有十分重要的地位。然而，在临床应用的过程中许多药物出现耐药性，这导致内分泌治疗的应用受限。孕激素是内分泌治疗中应用时间最长、范围最广的药物，在早期高分化的EC患者中完全缓解率达到70%，但仍有30%的患者对孕激素治疗无反应，甚至出现病情进展的情况［40］，探究孕激素耐药作用发生的机制以及如何改善这一情况是未来研究的重点，能够极大地提高孕激素治疗的临床效益。孕激素抵抗发生的机制与PR密切相关，包括PR表达水平降低、不同亚型的PR表达失衡、PR下游靶基因发生突变或异常修饰以及PR相关信号通路异常等。有研究发现，Ⅰ型大麻素受体（CNR1）可能通过激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）磷酸化及调节相关途径蛋白的表达水平促进EC对孕激素的抵抗作用［41］。

    缓解孕激素耐药作用的药物也在持续研究当中，孕激素与其他药物的联合应用被认为能够提高其治疗的有效率。姜黄素［36］、鸦胆子苦醇［42］等在临床前试验中被发现能够增强EC细胞对孕激素的敏感性。

5.2    内分泌治疗缺乏可靠的生物标志物    目前，EC内分泌治疗的最可靠生物标志物是PR，通常高表达PR的EC对于内分泌治疗的应答最佳。其次ER和（或）AR的高表达也被认为可能在内分泌治疗中获益。然而，即使激素受体阳性，EC对于内分泌治疗仍可能存在耐药性，相反一些研究中有的患者虽然未表达激素受体，但其内分泌治疗仍然有效。因此，单凭激素受体的状态来评估内分泌治疗的效果不甚理想。前文提到，EC的分子分型相关研究对内分泌治疗的应用可能有着指导性意义，但TCGA分型的检测费用较高且过程繁琐，导致其临床应用受到限制。Talhouk等［43］开发了一种EC的前瞻性分子风险分类器（ProMisE），采用MMR以及p53的免疫组化检测替代MSI以及拷贝数检测，且临床应用结果显示与TCGA分型测序结果高度一致，ProMisE简化了原先复杂的测序过程，有利于EC分子分型检测在临床上的使用与推广。随着对EC分子特征的深入研究，有望找出内分泌治疗更为可靠的分子生物标志物。

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 结语

     综上所述，EC的发病率正逐年升高，年轻患者所占比例亦不断增加，虽然临床上其治疗方式仍以手术为主，但内分泌治疗的重要性也不容小觑。传统内分泌治疗药物的临床应用取得了不错的成效，但耐药及复发率高的问题仍待研究解决。新药的研发也取得了令人惊喜的成果，但受限于实验规模较小，结果可能存在偶然性，未来进行大样本多中心的研究是必要的。深入探究EC的分子分型对精确指导内分泌治疗的临床应用十分重要。EC内分泌治疗的研究重点之一在于各种药物的联合应用，以期获得更高的临床疗效。新的药物治疗靶点以及新药的研究可能扩大内分泌治疗的适用范围，有望使传统内分泌治疗无效的患者从中获益。（参考文献略）