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医麦客：CTLA-4和PD-1抑制剂联合是趋势
2017年8月14日/医麦客 eMedClub/--近日，由免疫治疗先驱James Allison博士领导的研究团队证实，两种不同的检查点抑制剂疗法，CTLA-4抗体和PD-1抗体是通过影响不同类型的T细胞来对抗癌症的。相关研究结果发表在国际著名期刊《Cell》上。
CTLA-4抗体Yervoy之父
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说起这位说话带着德州口音，一头细软的白发的James Allison，博士，如今已有68岁了。1980年代末，癌症的免疫疗法初见端倪，Allison博士发现通过阻断CTLA-4的信号通路，能够大大增强了T细胞针对肿瘤的攻击力。该理论基础为后面Ipilimumab（CTLA-4 抗体，Yervoy）的研发铺平了道路。于是Yervoy(Ipilimumab)在Allison博士的实验室诞生了，至此，这也是第一个免疫治疗药物，继化疗之后肿瘤治疗历史上的最重要突破，James Allison博士也被称为CTLA-4抗体Yervoy之父。
后续的研究又发现，一种叫做PD-1的分子同样有着重要的T细胞调节作用。通过设计靶向这些分子的抗体，人们在肿瘤的治疗上取得了重大突破。至今，多款抗CTLA-4、抗PD-1、以及抗PD-L1的新型免疫治疗药物已经得到了美国FDA的批准，能够治疗包括黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、霍奇金淋巴瘤以及Merkel细胞癌在内的多种癌症。
但是，针对大部分实体瘤，单药使用这些检查点抑制剂的疗效并不显著，而如何提高应答率正是全球科学家和患者都在密切关注的问题。而对抗癌症就像王者荣耀打群架一样，不多几个技能的英雄怎么能团灭！
T细胞群（图片来源 Cell）
就好比CTLA-4抗体和PD-1抗体。在《Cell》最新发表的这项研究中，研究人员分析了接受CTLA-4抗体或PD-1抗体治疗的小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤的浸润免疫细胞。通过使用大量细胞计数法(masscytometry，可以更快更广泛的测量处方药对人体细胞的反应及功效，提前发现细胞病变，研发出针对个人的治疗药物)，他们总共分析了33个表面标志物和10个细胞内标志物。
通过对浸润免疫细胞的分析，Allison实验室里的Spencer Wei博士等人发现：
CTLA-4和PD-1抗体的作用机制并不重叠（图片来源 Cell）
1.CTLA-4抗体疗法诱导了ICOS（免疫刺激蛋白） Th1-like CD4 T细胞扩增。
2.PD-1抗体和CTLA-4抗体治疗对不同肿瘤模型的T细胞响应基本上是相似的，都会诱导CD8 T细胞的扩增。
3.这些PD-1阳性CD8 T细胞被科学家认为是细胞耗竭的表型。它们具有包括其他免疫检查点的存在的不活动的标记，但它们并不一定是无活性的，而且还可能具有显著的功能活性。
也就是说，PD-1抗体加强了这些细胞的作用，但是它们仍然保持细胞耗竭表型。这也表明当PD-1抗体被撤回时它们会失去作用。对此，Allison博士说，PD-1抗体治疗需要长时间给药。这也就是为什么CTLA-4抗体只需要用四次，而PD-1抗体目前根本没有停药标准。
综上所述，这两种免疫疗法的作用机制并不重叠，这也就是为什么它们联合治疗要比单药治疗更有效。
目前，该研究小组已经在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性较差的癌症模型中进行了这些实验。
结果发现，在两种肿瘤类型中，CTLA-4抗体和PD-1抗体是通过促进相同的T细胞浸润发挥作用的。也就是说，它们的作用机制似乎与肿瘤特征无关，但肿瘤特征可能影响应答的程度。
随后对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示，CTLA-4抗体和PD-1抗体治疗各自扩大的T细胞群体与在小鼠模型中观察到的一致。
而关于CTLA-4抗体和PD-1抗体的联合疗法，也已经有多项临床试验正在进行了。
CTLA-4抗体 PD-1抗体治疗膀胱癌
2017年2月，在GenitourinaryCancers Symposium年会上，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Margaret K. Callahan博士公布了一组很有意思的数据：一项临床试验招募了10位Opdivo单药治疗失败的膀胱癌患者，对其实施Yervoy（1mg/kg） Opdivo （3mg/kg），三周一次的联合治疗方案。
Margaret K. Callahan（图片来源 mskcc）
结果表明，在可评估的8位患者中，1位患者肿瘤缩小至少30%，4位患者肿瘤稳定不进展。并且这位肿瘤缩小的患者，效果一直持续了48周；另一位一位稳定的患者效果持续了24周，另外三位稳定的患者效果只持续了6周。也就是说，5位患者可以从这个联合治疗方案中获益。
CTLA-4抗体 PD-1抗体治疗恶黑
除此之外，《European Journal of Cancer》期刊上发表了一项临床调查数据，德国和美国的研究小组跟踪了一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗：
治疗应答率（图片来源 EJC）
Group 1：47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%
Group 2：37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。
其中A组患者中有21位脑转移，B组中有12位脑转移。而脑转移对于任何一个肿瘤患者来说，都是相当危险的，更不要说恶黑这种进展非常快的肿瘤了。另外，A组和B组分别有3位和5位脉络膜黑色素瘤患者，这种类型的黑色素瘤长在眼睛里面，一般认为不适合PD-1抗体治疗。
III期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。而A组患者的数据和这项III期数据很像，这也表明先使用PD-1抗体或许不会影响后续使用CTLA-4抗体Yervoy的效果。
而在此之前，2016年国际黑色素瘤年会也公布了一组数据：接受PD-1抗体Keytruda治疗失败的97位患者继续使用Yervoy治疗，有效率13%，疾病控制率45%。而这和Yervoy作为一线用药的疾病控制率相差无几。
所以，对于恶黑患者来说：CTLA-4抗体Yervoy也是一个可选的药物，亦或是联合PD-1抗体。
CTLA-4抗体联合PD-L1抗体治疗失败与PD-1无关
这里我们还要提及上个月阿斯利康发生的大事件，该公司的PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能失败了，跟化疗相比，患者的中位无进展生存期（PFS）并没有达到预先设定的终点。
受此消息影响，阿斯利康的股票一度暴跌17%，100多亿市值蒸发。而同样开发PD-1/CTLA4组合的BMS（百时美施贵宝）也躺着中枪，股价下滑4%。估计BMS好想说：“这个锅，宝宝不背。”一来PD-1抗体和PD-L1抗体不同，二来两种联合疗法的适应症也不同，所以是不是不能这么比较，我们也只能拿数据来说话了。
2017年6月，在ASCO年会上，百时美施贵宝（BMS）公布了Opdivo（PD-1，nivolumab）与Yervoy（CTLA-4，ipilimumab）联合治疗黑色素瘤脑转移患者的II期临床研究数据。这也是首个评估这项免疫疗法在该患者群体中的II期研究。
该研究的主要终点为颅内（IC）临床获益率（CBR），即完全缓解、部分缓解和疾病稳定≥6个月的患者比例。在所评估的75例患者中，60%患者在服药后9.2个月病情稳定。
试验结果显示：21%（n=16）的患者达到颅内完全缓解，33%（n=25）的患者达到部分缓解，5%（n=4）的患者达到疾病稳定，颅内客观缓解率为55%。安全性方面与既往报道的黑色素瘤无合并脑转移患者的安全数据相符。
该公司的肿瘤研发负责人Vick Goodman博士表示，这项临床研究具有重要意义，因为晚期黑色素瘤合并脑转移的研究相对有限，而此前这类患者往往不能加入临床研究。
另外，这些试验数据也是对PD-1抗体nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab科学认知的重要补充。
目前，研究人员也正在积极寻找生物标志物来指导治疗，以及探索新的联合疗法方案。Allison博士的团队也一直在从事相关的研究工作。Allison博士强调：“检查点抑制剂疗法的临床成功已经超出了我们对这些药物作用机制的理解，而我们需要更深入地了解这些药物背后的基础科学，以便能够更有效地利用它们。”
行业新洞察
肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗，如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。
艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍，艾德摩开发了一套可用于CAR-T、PD-1等肿瘤免疫疗法的评价平台——Ideal-Immune，通过将造血干细胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠体内，在小鼠体内重建人免疫系统，并在此基础上移植人源的肿瘤组织，获得肿瘤和免疫双人源化小鼠模型。由于此类小鼠体内的免疫环境与人高度相似，同时高度保存了肿瘤异质性，因而是评价肿瘤免疫疗法，尤其是联合治疗非常适宜的工具。
“跟临床非常接近的人源化小鼠药物评价模型能够帮助药企提高药物临床试验的通过率，帮助患者找到最合适的治疗方案。”彭思颖进一步分析道，“通过数据和数量的积累，一定能给这个评价平台提供一个更有力的临床评价依据。”
Ideal-Immune平台特点主要是能够准确地进行临床前有效性的评价。并且能够准确地进行临床前安全性的评价。目前，艾德摩已经和一些药企进行合作，通过这个技术平台去验证药物的有效性和安全性。
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