系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以多器官、多系统受累，血清中可以找到多种自身抗体为特征的自身免疫性疾病，病情迁延，早期识别对于治疗及预后影响重大。美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR，1988年前称ARA）和系统性红斑狼疮国际协作组（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）曾对SLE分类标准作出多次修订，中国也曾提出自己的标准，本文将围绕SLE分类标准的变迁展开描述，重点关注不同分类标准中补体下降的意义。
1. 1971年SLE分类标准
ARA于1971年颁布了第一个SLE分类标准，该标准含有14条标准，具备4条标准及以上就可以分类为SLE。它的提出在SLE诊断及分类上产生了巨大影响，但由于检验技术的限制，该分类的标准主要体现为临床症状，如蝶形红斑、脱发、光过敏等，而缺少抗核抗体、补体下降此类免疫学标准。
2. 1982年SLE分类标准
随着对SLE免疫发病机制的进一步研究，ARA于1982年提出了SLE分类修订标准，此标准总共包括11条标准，满足4条及以上可以分类为SLE。这一标准中开始把自身抗体作为免疫学标准，同时首次把器官、系统受损总结为同一标准，比如将溶血性贫血、白细胞减少或淋巴细胞减少、血小板减少统一归类为血液系统病变。
总体而言，该标准敏感度及特异度均为96%，而CH50、C3、C4分类SLE的敏感度分别为70%、64%、64%，特异度分别为70%、91%、65%，但是将补体降低列为一条新的分类标准，或者列入已有的标准均不能够提高SLE整体分类的准确性，因而没有把补体降低列入标准，补体的意义更在于判断临床新近事件。
Yokohari等将该标准应用于日本人群，提出对于首次就诊并伴有低补体血症的患者。该标准有助于SLE的分类，而在随后病程中出现的低补体血症并不能提高整体诊断效能。Weinstein等则认为仅有补体C3降低有助于诊断SLE。
3. 1982年SLE北京诊断标准及1987年上海诊断标准
于此同时，我国的风湿病专家也在修订符合国人的SLE诊断标准，先后提出1982年北京诊断标准和1987年上海诊断标准。北京标准中包括19条标准，符合6项可诊断为SLE，上海标准包括13条标准，符合4项可诊断为SLE，以上两个标准均把补体降低作为一项标准。和同时期的ARA分类标准而言，将补体降低纳入到标准中是一种创新，但是应该注意到分类标准和诊断标准之间的区别：分类标准是为了从地区和种族筛选出同质人群，主要用于临床研究；诊断是由医生完成的一个复杂的多步骤过程，是基于个人的症状、体征和检查的组合，主要用于指导治疗。
4. 1992年SLE分类标准
随着对抗磷脂抗体的进一步研究，1997年ACR诊断及治疗标准委员会对SLE分类标准作出更新，删除了狼疮细胞阳性，新增加了抗磷脂抗体阳性，同时将抗磷脂抗体阳性定义为抗心磷脂抗体阳性或狼疮抗凝物阳性或至少持续6个月的梅毒血清假阳性。以上修订是基于对抗磷脂抗体的多项新近研究，提出后并没有对这一标准做出相应的验证性研究，所以该标准的分类效能无从得知，关于补体的信息仍停留在1982年的标准上。
5. 2012年SLICC标准
由于1997年标准存在一些局限性，如临床标准中皮肤黏膜表现包括了4条标准（颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡），部分患者可能在缺少免疫学标准的情况下被分类为SLE。SLICC修订新的SLE分类标准，并于2009年ACR年会上首次提出，2012年正式颁布。在该新标准中，一共有17条标准，可划分为临床标准及免疫学标准两大类；满足其中4条或4条以上标准，且至少1条为免疫学标准，至少1条为临床标准就可以分类为SLE。
肾活检证实为狼疮性肾炎且抗核抗体（ANA）或抗dsDNA阳性作为一个独立的标准，只要满足这一独立标准也可以分类为SLE，该标准的敏感度及特异度分别为94%和92%。低补体血症首次被纳为一项免疫学标准，只要存在低C3、低C4或低CH50就可以定义为低补体血症，低补体血症分类SLE的敏感度为59%，特异度为92.6%。SLICC成员指出补体降低这一标准不能提升SLE分类的数据模型，但是补体降低很好地反映了疾病的病理机制，因此设立为一项独立的免疫学标准。以上6个标准涉及项目的异同见表1。
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6. 2017年欧洲抗风湿病联盟/ACR共同推出的SLE分类标准
2014年，ACR和欧洲抗风湿病联盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）共同建立工作委员会，旨在建立SLE新的分类标准。2017年在EULAR年会上，首次提出了基于权重系统的新SLE分类标准草案。该草案于2019年8月发布，国内也及时对这一新标准进行报导描述和解读。ANA阳性（Hep2免疫荧光法≥1∶80）为惟一一项准入标准，而其他项目予以不同权重，规定权重总和≥10分可以分类为SLE，见表2。李荣平等将其与1997年ACR标准及2012年SLICC标准进行比较，认为该标准具有较高的敏感度，尽管特异度稍低，但不影响早期诊断，说明基于权重的分类标准具有较高的应用价值。
这一新标准中关于补体标准包含两部分，第一是低C3或低C4，第二是低C3和低C4，从表中看出C3和C4同时降低、C3或C4降低在分类SLE中的分类效能是不同的。其中关于补体降低标准具体定义是根据一项关于补体诊断试验的研究，低C3血症、低C4血症分类SLE的敏感度分别为79.75%和84.18%，特异度为80.37%和78.43%，免疫速率散射浊度法测定补体C3和C4，低C3是指<0.79g/L，低C4是指<0.16 g/L。
在2017年分类标准制定过程中，数据模型结果提示补体降低与ANA阳性均可作为进入标准，相比ANA阳性而言，低补体血症分类SLE的敏感度和特异度相对较低，制定小组一致同意仅把ANA阳性作为进入标准，而将补体降低作为一项免疫学标准，说明ANA阳性才考虑分类为SLE，而ANA阴性就不能分类为SLE。免疫学标准中补体降低这一标准被分为了单独C3降低、单独C4降低、C3和C4均降低3个亚标准，研究也提示单独的C3或单独C4降低诊断SLE的敏感度及特异度比C3和C4同时降低的敏感度及特异度低。
7. 结语
1997年及2012年的SLE分类标准是目前研究人员最常用的分类标准，临床医生也常将该标准用于临床诊断SLE。从上述SLE分类标准的演变中，可以看到补体降低对于分类SLE的敏感度及特异度均较高，见表3。因此补体下降在临床上可作为重要诊断线索。另外补体也有着其他意义，一项日本研究也提示单独C3降低与C3和C4均降低有着不同的临床表现。同新近研究的脑源性神经营养因子相似，补体异常也是一项免疫功能紊乱的重要指标。
2019年分类标准首次将权重系统用于分类SLE，并且对补体有了更全面的定义，体现了严谨性和科学性的结合。目前各个标准考虑到经济效益学的问题，补体的测量多局限在C3及C4的定量检测上。随着医学的发展，相信在不久将来，关于补体系统的研究能为SLE各系统受损的发生发展、诊断管理、治疗预后提供更多的信息。
作者：肖泽恩1，谢伟基1，张益民2
作者单位：1. 汕头大学医学院第二附属医院
2. 中山大学附属第六医院
引用文章：肖泽恩，谢伟基，张益民. 补体在系统性红斑狼疮分类标准中的意义[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(3): 243-246.
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
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