文献系列-2 镥177-TBM:一种新型骨转移放药在临床转化中的研究

TBM文献系列-2

ACSPubiications杂志。

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00978

摘要：恶性肿瘤骨转移严重威胁患者的生存和生活质量。我们设计并合成了一种新的双磷酸盐放射性药物[⁶⁸Ga-或¹⁷⁷Lu标记的DOTA Ibandronate（⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTA- IBA）]即⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM，用于骨转移的靶向诊断和治疗。

本研究探讨了¹⁷⁷Lu-DOTA- IBA的基本生物学特性，为其临床应用提供了指导及依据。采用控制变量法对最佳标记条件进行了优化。研究了¹⁷⁷Lu-DOTA IBA的体外性质、生物学分布和毒性。经伦理委员会批准，招募了志愿者进行初步临床转化研究。

¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA放化纯度超过98%，具有良好的生物性能和安全性。血液清除速度快，软组织吸收低。示踪剂主要通过泌尿系统排出，靶向并持续集中在骨骼中。临床转化中，60%的患者在¹⁷⁷Lu-DOTA IBA治疗（740−1110 MBq）后3天内疼痛显著缓解，持续时间超过2个月，无毒副作用。177Lu DOTA IBA制备简单，具有良好的药代动力学特性。低剂量177Lu-DOTA-IBA有效，耐受性好，无明显不良反应。它是一种很有前途的放射性药物，可靶向治疗骨转移，控制骨转移的进展，提高晚期骨转移患者的生存率和生活质量。

放射性核素治疗骨转移是将放射性核素直接或间接引入体内，选择性吸附在骨病变部位，可显著缓解骨痛，杀伤肿瘤细胞。放射性核素内照射治疗具有明显的优势，特别是对多发骨转移病变和重要脏器周围病变。骨靶向放射性药物在骨病的诊断和治疗中显示出良好的效果，总有效率达80%以上。

¹⁷⁷Lu是一种理想的β-放射性核素，T1/2为6.7天，其发射能量分别为113 keV(6.4%)和208 keV(11%)的γ射线，适用于体内定位成像和疗效监测依班膦酸盐是临床上治疗骨病的常用药物。与MDP和EDTMP相比，它能有效地抵抗骨吸收，肾毒性更小，骨亲和力更强。本研究合成了DOTA-伊班膦酸盐，并用放射性核素¹⁷⁷Lu标记。本文详细介绍了¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA的制备条件、生物学性能评价和初步临床研究。

¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗后2、4、8周，通过血常规检查、肝肾功能等血液生物标志物评估一般毒性和不良反应。视觉模拟评分表(Visual Analogue Score, VAS)被用于主观评价患者的骨痛程度，使用Karnofsky表现状态(KPS)评估患者的生活质量。随访结果与基线比较。治疗后4周行⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT检查并与基线⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT进行比较，以评估病灶对显像剂的摄取情况。

图1 一名57岁肝癌患者的¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA全身静态成像图

图2 一名56岁的前列腺癌患者的¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗后全身静态成像图

在初步临床转化中，注射低剂量¹⁷⁷Lu-TBM-001后，SPECT全身静态显像图表明¹⁷⁷Lu-TBM-001靶向性好，随着时间延长逐渐并持续聚集于骨转移病灶处，病灶与正常骨的摄取比(T/NT)明显高于其他放射性治疗药物。¹⁷⁷Lu-TBM-001放射性核素治疗缓解骨痛作用起效快、疗效好，大多数患者在¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗后一周内报告疼痛明显减轻，自我生活能力得到提高，随访期内未观察到不良反应。本研究中看到了非常令人鼓舞的结果，疼痛缓解率为89%。

结论

1. 本研究成功制备了¹⁷⁷Lu-TBM-001，制备方法简单易行，标记物放射化学纯度高，超过98%，体外稳定性好。

2. ¹⁷⁷Lu-TBM-001生物学特性良好，血液清除快，水溶性好，不易透过血脑屏障，与羟基磷灰石结合率高，具有良好骨亲和力。

3. ¹⁷⁷Lu-TBM-001能够较快浓聚于骨组织，骨骼摄取程度高，滞留时间长；骨显影清晰，软组织本底低。

4. 低剂量¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗安全、有效，患者易耐受，SPECT显像显示骨病灶明显浓聚，靶与非靶比值高，是一种非常有潜力的治疗性放射性药物，可能在骨转移的治疗中有良好的前景。