包括冠心病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病在内的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），动脉粥样硬化是其共同的病理基础。大血管动脉粥样硬化斑块的核心成分与胆固醇水平关系密切。循证医学证据表明，合理的他汀治疗可使颅外动脉粥样硬化斑块逐渐趋于稳定，延缓斑块进展，甚至逆转斑块。目前尚不清楚中低强度他汀治疗是否可以逆转中国人群的冠状动脉斑块进展。有鉴于此，解放军总医院陈韵岱教授团队近期开展了一项单中心研究，入选系列患者，其主要结果在美国心脏病学会（ACC）2019年会上公布。
一. 最新证据：中国人群LDL-C降幅越大，冠状动脉斑块逆转越明显
该项研究采用冠脉CTA扫描的方法评估冠状动脉斑块进展情况，冠状动脉斑块体积的评估指标包括斑块总体积、非钙化斑块体积，采用经过验证的半自动定量斑块分析软件得出。
研究者共计入选287例患者，平均年龄59.7岁，男性占70%。两次扫描中位间隔21个月。76例（27%）患者在基线时即在服用他汀，112例（39%）患者在基线CTA扫描之后开始他汀治疗。多变量分析发现，LDL-C相对降幅越大，斑块总体积的年逆转幅度越显著，二者独立相关（LDL-C每下降1%，OR=0.948，P<0.001）。
此外，研究者观察到，那些基线LDL-C较高（>100 mg/dl）、LDL-C降幅达到25%以上的患者，其斑块逆转程度较大，其中斑块总体积减小12.45mm3（P<0.001），非钙化斑块体积减小12.67mm3（P<0.001）（图1）。
图1. LDL-C降幅与斑块总体积年变化情况。
这项研究得出结论，中国人群采用中低强度他汀治疗可以实现冠状动脉斑块逆转，使粥样斑块明显消退，对那些基线LDL-C水平较高的患者，以及LDL-C降幅达到25%以上的患者尤其如此。
二. 中度强度他汀降低LDL-C，有效逆转动脉粥样斑块
1. COSMOS研究：日本人群中等强度瑞舒伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样斑块
2009年的COSMOS研究在日本人群中探讨了中等强度瑞舒伐他汀对稳定性冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的影响。在为期76周的开放研究中，瑞舒伐他汀的起始剂量为2.5 mg/d，使用的最大剂量≤20 mg/d。基线时214例患者进行了IVUS，126例患者在研究结束时也进行了IVUS。
结果显示，在中等强度瑞舒伐他汀（平均剂量16.9 mg/d）治疗76周后，LDL-C中位降低至78.5 mg/dl，降幅达38.6%，HDL-C水平升高19.8%。与此对应的是，60%受试者的动脉粥样硬化斑块发生显著逆转，斑块总体积平均缩小5.1%（P<0.0001）（图2）。
图2. 一位患者的斑块消退图示。左上：基线IVUS横切面；右上：治疗76周后同一个横切面。下图：以上血管的冠脉造影图，箭头显示IVUS图像的对应部位。
该研究说明，中等强度瑞舒伐他汀可以达到逆转冠心病患者粥样硬化斑块的效果，包括那些之前服用其他降脂药的人群。而且，COSMOS研究所用的剂量更符合亚洲人群对瑞舒伐他汀的代谢特点。
2. REACH研究：中等强度瑞舒伐他汀有效逆转中国人群颈动脉斑块
颈动脉作为动脉粥样硬化的好发部位之一，其位置表浅，易于探查，可作为反映全身动脉粥样硬化的“窗口”。解放军总医院叶平教授团队2014年发表在《BMC Cardiovascular Disorders》上的REACH研究得出相似的结果。该研究入选无症状的颈动脉粥样硬化患者43例，经磁共振成像证实有颈动脉斑块，狭窄程度16%~69%，入组前未服用过他汀。所有患者接受5~20 mg/d瑞舒伐他汀治疗2年。
在完成研究的32例患者中，3个月时服用瑞舒伐他汀的平均剂量为11 mg/d，LDL-C从125.2 mg/dl降低至66.7 mg/dl，降幅达47%（P<0.001）；斑块内脂质坏死核心（LRNC）体积从111.5 mm3降至103.6 mm3，明显减少7.9 mm3，较基线下降7.3%（P=0.044），LRNC体积百分比也明显下降（图3）。12个月、24个月随访时，LRNC体积、LRNC体积百分比均继续中度下降。
图3. 瑞舒伐他汀2年治疗期间LRNC体积、LRNC体积百分比下降。
REACH研究首次在中国人群中通过高分辨率MRI观察了他汀治疗对动脉粥样硬化斑块的影响。结果表明，中等强度的他汀通过大幅度降低LDL-C，在治疗早期即可缩小LRNC，改善斑块脂质成分，从而发挥稳定斑块的作用，并且随着治疗时间延长，作用更加显著。
从以上COSMOS和REACH研究可以看出，中等强度他汀治疗通过降低LDL-C，能有效逆转亚洲人群的动脉粥样硬化斑块。更高强度的他汀治疗，LDL-C降幅更大，逆转动脉粥样硬化斑块的作用更强，也得到不少证据支持。
三. 高强度他汀降低LDL-C幅度更大，逆转动脉粥样斑块更显著
1. ASTEROID研究：强化瑞舒伐他汀治疗进一步逆转冠状动脉粥样硬化斑块
2006年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的ASTEROID研究是一项为期2年的开放性、非对照试验，507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀40 mg/d治疗，并行血管内超声检查（IVUS），其中349例在治疗2年后复查IVUS。
2年结果显示，瑞舒伐他汀40 mg/d显著降低LDL-C水平达53.2%，伴以HDL-C水平升高14.7%。他汀治疗使整段目标血管的动脉粥样硬化斑块总体积缩小6.8%；在病变最严重的10 mm节段，使动脉粥样硬化斑块总体积缩小9.1%（图4）。此外，这种强化他汀治疗方案具有良好的耐受性。
图4. 上面两图：基线及治疗24个月后同一血管横切面。下面两图：基线斑块面积为10.16 mm2，治疗24个月后减小至5.81 mm2。
该研究首次证实，强化降脂治疗可显著逆转冠心病患者动脉管壁的脂质斑块沉积，使冠状动脉粥样硬化斑块发生了不同程度的消退，而且动脉粥样硬化在各性别、各年龄组中的消退程度具有一致性，即所有接受瑞舒伐他汀治疗的各亚组动脉粥样斑块均发生了消退。
2. METEOR研究：强化瑞舒伐他汀治疗减慢颈动脉粥样硬化进程
临床上可用B型超声测定颈动脉内膜-中层厚度（CIMT），评估颈动脉粥样硬化病变的程度。既往研究证实，较高的CIMT值提示存在心血管病的危险因素，并且与远期心脑血管事件相关。
在随机、双盲、安慰剂对照的METEOR研究中，984例血脂水平中度升高、低危的亚临床动脉粥样硬化受试者接受瑞舒伐他汀40 mg/d或安慰剂治疗。在2年治疗期间，瑞舒伐他汀组的LDL-C从基线155 mg/dl降低至78 mg/dl，降幅达49%（P<0.001），颈动脉最大CIMT进展速率减慢0.0014 mm/y，安慰剂组则增加0.0131 mm/y，差异显著（P<0.001）（图5）。
图5. 治疗前后最大CIMT变化。
METEOR研究表明，对于存在亚临床动脉粥样硬化的中年人，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀治疗2年可显著减慢动脉粥样硬化的进程。
四. 小结
动脉粥样硬化的发展是一个缓慢的过程，COSMOS和REACH这两项以亚洲人群为受试者的研究表明，亚洲人群采用中度强度他汀可明显降低LDL-C水平，伴以动脉粥样硬化斑块的稳定甚至逆转。在采用高强度他汀治疗的ASTEROID和METEOR研究中，强化他汀治疗可以更大幅度地降低LDL-C，进一步稳定和逆转斑块，有效减慢动脉粥样硬化进程。
瑞舒伐他汀作为一种能大幅降低LDL-C的强效他汀，5 mg/d剂量降低LDL-C的幅度就达到41%，10 mg/d剂量下LDL-C降幅达47%，20 mg/d剂量能使LDL-C下降55%，明显强于同等剂量下的其他他汀（表1）。LDL-C降幅越大，能使越多患者达到降脂目标，稳定及逆转动脉粥样硬化斑块的作用越强，更有效减少远期心血管事件，这对防治冠心病等ASCVD具有重要意义。
表1. 不同种类不同剂量的他汀降低LDL-C的幅度
参考文献
1. Junjie Yang, Xi Wang, Guanhua Dou, Dongkai Shan, et al. Reduction in LDL-Cholesterol Is Associated With Regression of Coronary Plaque Among Chinese Individuals. ACC.19, 368.
2. Tadateru Takayama, Takafumi Hiro, Masakazu Yamagishi, at al. Effect of Rosuvastatin on Coronary Atheroma in Stable Coronary Artery Disease. Multicenter Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects (COSMOS). Circulation Journal 2009.
3. Ruixue Du, Jianming Cai, Xue-Qiao Zhao. Early decrease in carotid plaque lipid content as assessed by magnetic resonance imaging during treatment of rosuvastatin. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:83.
4. Steven E. Nissen, Stephen J. Nicholls, Ilke Sipahi, et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis The ASTEROID Trial. JAMA. 2006;295:1556-1565.
5. John R. Crouse III, Joel S. Raichlen, Ward A. Riley, et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis The METEOR Trial. JAMA. 2007;297:1344-1353.
6. 中国成人血脂异常防治指南.中华内科杂志2008,4(9):1-12.
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