2018-03-27 健康马力
上周新闻速读
睡眠不足引发的激素紊乱导致糖尿病症状的产生
摄入低卡路里甜味剂会提高超重人群糖尿病的发病风险
新型糖尿病药物有助于肥胖患者减肥
阿柏西普用于非增殖性糖尿病视网膜病变3期试验结果积极
IJC：2型糖尿病和其他疾病一起会显著降低结直肠癌病人的生存率！
Cell Rep：科学家鉴别出赋予棕色脂肪特殊身份的关键分子 有望开发出肥胖和糖尿病新疗法
Zealand制药低血糖治疗药物 dasiglucagon 3期达主要终点
Nature：揭示腹部脂肪促进2型糖尿病产生之谜
星期一 3月19号
一
睡眠不足引发的激素紊乱导致糖尿病症状的产生
最近一项研究发现睡眠不充分与胰岛素耐受性以及II型糖尿病之间的关系。研究者们发现对于男性来说，睡眠的缺乏会导致其睾酮以及皮质激素之间的平衡被打破，进而导致胰岛素耐受性的产生。相关结果在最近于芝加哥召开的第100届内分泌学会年度会议上得到了展示。
胰岛素耐受性指的是机体难以对胰岛素产生正常的反应。睾酮是一种主要的负责肌肉合成的激素，而皮质醇则被称为'压力激素'，能够调节能量的代谢以及脂肪的储存与使用。此前的研究表明睡眠的缺乏会降低男性睾酮的产生水平，进而提高皮质醇的含量。
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作者等人招募了34名平均年龄为33岁的的男性志愿者，之后实验中认为控制了受试者的饮食与睡眠：第一天给与10个小时的睡眠，但后续的几天时间内睡眠时间都控制在4个小时以内。
之后，作者通过收集志愿者在空腹状态下以及饮用糖水之后的血液样品，分析了其血糖水平，并进一步推测了其胰岛素耐受性。
结果显示，睡眠时间受限之后，志愿者均产生了更强的胰岛素耐受性。然而，在服用睾酮或皮质醇相关药物之后，这一效应得到了缓解。上述结果表明睾酮与皮质醇能够降低睡眠不足引发的胰岛素耐受性的产生。
星期二 3月20号
二
摄入低卡路里甜味剂会提高超重人群糖尿病的发病风险
根据最近一项研究，摄入低卡路里甜味剂会提高人们患代谢综合征以及糖尿病的风险，对于肥胖人群来说风险更高。这项研究在最近于芝加哥召开的第100届内分泌学会议上得到了展示。
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代谢综合征是一系列风险因素的集合，包括扩高血压、高血糖、胆固醇异常以及脂肪过多等。这些因素会提高患心血管疾病的风险，进而导致心脏病以及中风的发生。同时这些因素会提高三到五倍患糖尿病的风险。
'基于干细胞水平的研究，我们发现低卡路里甜味剂会促进脂肪的累积，而且存在明显的剂量依赖性。这意味着随着三氯蔗糖的累积，更多的细胞会出现脂肪滴累积的现象'。该研究的作者，来自George Washington大学的副教授Sabyasachi Sen博士说道：'这主要是由于葡萄糖转运蛋白的表达活性的提高以及大量葡萄糖进入细胞导致的'。
除了干细胞外，作者们还研究了摄入低卡路里甜味剂的肥胖人群的脂肪样本。他们发现葡萄糖转运蛋白的活性同样有了明显的提升。
作者称这些发现对于肥胖以及糖尿病人群来说十分值得注意，因为摄入甜味剂会大幅提高他们患心脏病的风险。'我们认为超重以及肥胖人群相比正常人群更加容易受上述影响，这是因为它们存在更高的胰岛素耐受性而且血液中的葡萄糖含量也更高'。
二
新型糖尿病药物有助于肥胖患者减肥
根据最近一项研究，一种类似于天然激素的化合物能够通过调节胃口帮助肥胖但不患有糖尿病的患者减轻体重。相关结果在最近于芝加哥召开的第100届内分泌学会年度会议上得到了展示。
这种化合物称为semaglutide，具有类似于激素GLP-1的化学结构，而后者具有调节胰岛素分泌以及胃口的功能。去年底，美国FDA批准了semaglutide针剂用于提高II性糖尿病患者的葡萄糖代谢调控。
'这项研究表明semaglutide对于肥胖但不患有糖尿病的成年人群体来说具有降低体重的效果 '，该研究的主要作者，来自South Carolina医科大学的教授Patrick M. O'Neil说道。
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这项研究囊括了957名参与者，其中35%为男性。所有参与者的BMI指数都高于30%。他们被随机分配到7组，其中5组接受了不同剂量的药物治疗，第六组接受了安慰剂治疗，第七组则接受了糖尿病药物liraglutide的治疗。上述所有患者都接受了相同的饮食以及锻炼安排。
一年之后，作者发现接受semaglutide治疗的参与者体重的减轻程度明显高于对照组，而且存在明显的剂量相关性。具体来说，接受每天0.4mg semaglutide治疗的患者体重降低了13.8%；接受liraglutide治疗的患者体重降低了7.8%；而安慰剂组体重仅仅降低了2.3%。
治愈副作用，报道称semaglutide治疗会导致轻度的恶心或反胃，与此前接受GLP-1受体激活剂治疗的患者出现的现象相似。
综上，作者认为semaglutide是一种潜在的治疗肥胖症的药物。
二
阿柏西普用于非增殖性糖尿病视网膜病变3期试验结果积极
3月19日，再生元制药公司表示，公司用于评估EYLEA？ (aflibercept，阿柏西普眼内注射溶液) 治疗中度至重度非增殖性糖尿病视网膜病变的临床3期试验PANORAMA达到了24周的主要研究终点。结果显示，58%接受EYLEA治疗的患者在第24周的糖尿病视网膜病变严重程度评分表(DRSS)上经历了两步或更高的改善，而接受假注射的患者中仅有6%的比例达到同样改善（p<>
再生元总裁兼首席科学官George D. Yancopoulos博士表示：“这是第一次有一种治疗方法证明可以逆转无糖尿病黄斑水肿的中、重度非增殖性糖尿病视网膜病变患者的疾病进展，这是一项专门针对这些人群进行的临床项目。试验中的病人继续接受评估，以确定EYLEA是否能阻止新生血管性视觉并发症或糖尿病黄斑水肿的进展。我们期待在今年晚些时候能够分享这些结果。”
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活性治疗组的患者在前24周平均接受了4.4次EYLEA注射，试验中没有出现新的安全事件。有一例患者出现眼内轻度炎症（IOI），与以往临床试验中观察到的IOI发生率一致。
PANORAMA是一项进行中的，随机双盲关键性临床3期试验，试验为期两年。本研究共入组了402名患者，通过与安慰剂注射做对照，旨在研究EYLEA对无糖尿病黄斑水肿的中、重度NPDR的改善作用。临床试验设计的细节如下：三个治疗组为安慰剂注射液治疗组和两个EYLEA治疗组。EYLEA治疗组开始的初始剂量为每月三次或五次。试验将评估每8周给药或每16周给药并持续一年的疗效。
两个研究终点都评估了在DRSS评分中经历两步或更大改善的患者比例。第一个终点是六个月(24周)，第二个终点是一年(52周)。DRSS是一种系统的分级量表，基于扩张的眼睛检查后的视网膜照片来评估糖尿病视网膜病变的严重程度。次要终点包括评估EYLEA是否防止新生血管性视觉并发症[如进展为增生性糖尿病视网膜病变 (PDR)和前段新生血管化]或进展为糖尿病性黄斑水肿(DME)，以及该药对其他解剖效应、视力改善和安全性的影响。有一些次级终点将被测量长达两年。
PANORAMA试验的结果将在未来医学大会上公开，同时会作为今年晚些时候向美国FDA进行补充生物制剂许可证申请(sBLA)的基础数据。
由糖尿病视网膜病变临床研究组织发起的另一项正在进行的单独试验，也正在进行EYLEA用于无DME的NPDR治疗的临床研究。
EYLEA属于血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，通过眼内注射给药。该药物通过阻断两种参与血管生产的生长因子（VEGF-A和胎盘生长因子PLGF），可以阻止新血管的生长，减少眼部流体通过血管的能力（血管通透性）。
二
2型糖尿病和其他疾病一起会显著降低结直肠癌病人的生存率！
夏威夷大学癌症中心和公共卫生研究办公室的科学家们发现，除了其他慢性疾病之外，还患有2型糖尿病的结直肠癌病人生存率较低。
这项发表在《International Journal of Cancer》上的研究调查了患或者不患2型糖尿病的结直肠癌病人的生存率，这些病人同时还可能患有其他疾病，如心脏病或者中风等。这项研究显示单独患有2型糖尿病并不会显著影响癌症病人的生存率。但是如果这些糖尿病患者还患有其他的慢性疾病，那么生存率就会变低。
研究人员研究了加利福尼亚州和夏威夷24年来超过215000名参加寻找生存因子的多种族阵列研究的病人的健康数据。在3913名新发结直肠癌病人中，707名病人患有2型糖尿病。
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“这个多种族阵列研究是极佳的资源，使得我们可以在不同种族人群中研究疾病。”该研究领导作者、夏威夷大学癌症中心研究员Yvette Amshoff说道。“之前已经有研究探索过2型糖尿病和结直肠癌病人生存率的关系，大多数研究发现这两种疾病之间没有什么联系。但是在我们关于高加索人、非裔美国人、夏威夷原著民、拉丁美洲人和日本人的研究中，仅仅只有患有2型糖尿病史的拉丁美洲人的生存率更低。
这表明不同种族之间应该存在医疗护理的差异。”
研究共同作者、公共卫生研究办公室流行病学副教授Andrew Grandinetti说道：“这项研究发现患有其他疾病的2型糖尿病患者的生存率更低，这对政策制定者及医疗护理提供者都很重要，因为他们可以鼓励结直肠癌病人进行筛查和早期检测以延长生命。”
结直肠癌是夏威夷男性第二大、女性第三大癌症相关死亡的致死因。每年平均有224例结直肠癌病人死亡，每年平均超过700例病人被确诊患上该癌症。而结直肠癌是美国第四大常见的癌症。到2040年，预计全球有6.42亿人患有2型糖尿病。
星期三 3月21号
最新
科学家鉴别出赋予棕色脂肪特殊身份的关键分子 有望开发出肥胖和糖尿病新疗法
人类机体的大部分脂肪细胞都能够储存能量，然而每个人体内都有一部分棕色脂肪做着相反的工作，即燃烧热量产生热量；如今来自索尔克研究所的研究人员通过研究阐明了特殊分子ERRγ如何赋予健康棕色脂肪燃烧能量的身份，从而使得这些细胞能在机体进入寒冷状态时做好准备让机体暖和起来，相关研究刊登于国际杂志Cell Reports上，研究结果或能帮助科学家们开发治疗和肥胖相关疾病的新型靶向性疗法。
研究者Ronald Evans博士表示，这不仅能够帮助我们理解机体如何对寒冷做出反应，还能帮助我们开发新方法来控制机体中棕色脂肪的含量，机体中的棕色脂肪与肥胖、糖尿病及脂肪肝等多种疾病的发生直接相关。时间追溯至大约10年前，当时科学家们认为，仅在婴儿的机体中存在棕色脂肪，因为婴儿无法通过打寒颤来产热，从那时开始研究人员就通过研究陆续发现，其实成年人机体中也含有棕色脂肪，尽管水平非常低，而且较低BMI（体重指数）的人更趋向于含有高水平的棕色脂肪；在细胞水平下，棕色脂肪细胞中含有丰富的能量制造工厂—线粒体，其能够使得细胞表现出棕色。
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这项研究中，研究人员重点对雌激素相关的受体γ（ERRγ）进行了研究，该基因在棕色脂肪细胞中处于高水平的活性状态，研究人员非常感兴趣对维持棕色脂肪的机制进行研究，即使我们并不是一直暴露在寒冷的环境中；研究者发现，棕色脂肪细胞能持续表达ERRγ基因（并不仅仅是对寒冷做出反应），而白色脂肪细胞则并不会表达ERRγ基因；通过对缺失ERRγ基因基因的小鼠进行研究后，研究者表示，小鼠机体中所有的棕色脂肪细胞都会像白色脂肪细胞一样；此外，当暴露于寒冷温度下时，这种小鼠就无法维持机体的温度了。
80%的正常小鼠都能够有效应对环境温度的下降，而所有缺失ERRγ基因的小鼠则无法耐受寒冷，然而这两类小鼠机体的代谢和体重似乎并没有明显差异，相关实验结果表明，ERRγ基因或许是帮助维持棕色脂肪身份及促进其对寒冷快速做出反应的关键基因。由于ERRγ基因所编码的蛋白能够进入细胞核，并且直接空气其它基因的表达，于是研究人员就想通过研究阐明到底是哪一种基因能被棕色脂肪细胞中的ERRγ所介导，研究者阐明了一些在棕色脂肪细胞中已知非常重要的一类基因，但这些基因并未与ERRγ存在一定关联。
最后研究者Michael Downes博士表示，我们发现了特殊的因子或能保护机体抵御寒冷，同时还能确定棕色脂肪的身份；下一步研究人员还将通过更为深入的研究来观察激活棕色脂肪细胞中ERRγ会出现什么效应，研究者推测，激活ERRγ基因的表达或许会使得某些白色脂肪细胞看起来像棕色脂肪细胞，这或许有望帮助研究人员开发有效抵御肥胖和糖尿病的新型疗法。后期研究人员还想通过研究来确定ERRγ基因在人类棕色脂肪中所扮演的角色是否与在小鼠机体中一样。
星期四 3月22号
四
Zealand制药低血糖治疗药物dasiglucagon 3期达主要终点
3月20日，丹麦制药公司Zealand Pharma公布称候选药物dasiglucagon用于严重低血糖治疗的首个国际多中心临床3期试验达到了主要研究终点和关键次要研究终点。在试验中没有检测到治疗诱导或治疗增强的抗药物抗体。
Dasiglucagon是Zealand发现和开发的一种全球首创的胰高血糖素稳定类似物。该药物在液体制剂中具有独特的稳定性，适用于即用型治疗笔。临床2期试验结果显示，与活性对照药物相比，对于胰岛素引起的低血糖症状，dasiglucagon可迅速升高其血糖水平，血糖升高持续时间更长，效果也更明显。
该3期试验的目的是评价90例1型糖尿病患者接受dasiglucagon单剂量(0.6 mg) 重复皮下给药后的免疫原性，还评估了安全性和耐受性。试验中，Dasiglucagon与注射前在缓冲液中溶解并立即使用的天然胰高血糖素粉状制剂进行了对比。该试验的主要及关键次要终点是评估接受三剂量的dasiglucagon或GlucaGen用药后，治疗诱导或治疗增强的抗药物抗体出现的风险情况。对试验数据的审核表明，dasiglucagon不诱导或增强抗药物抗体。
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Zealand首席医学及发展官Adam Steensberg评论道：“获得临床3期试验积极结果是HypoPal抢救笔用于重度低血糖治疗开发的重要进展。严重低血糖仍然是胰岛素依赖型糖尿病患者最大的担忧之一，仅在美国每年就有大约30万人因该疾病住院。我们现在期待着在今年晚些时候完成正在进行的关键临床3期药效试验，并且我们仍然完全致力于为危及生命疾病患者提供易于使用的解决方案。”
试验的更多结果预计将于今年第二季度公布，全部结果将在适合的科学会议上公布。除了这次试验，2017年底还开始了一项关键性3期疗效试验，病人招募正在按计划进行，预期结果在2018年下半年获得。
1型糖尿病患者存在胰岛素缺乏和胰高血糖素分泌不当的问题。这两种激素对于确保血糖稳定和维持健康水平是必不可少的。因此，患者必须监测和调整他们的血糖水平，以保持适当的血糖控制，因为高血糖和低血糖都可能影响他们的健康。
低血糖是由于血糖水平的严重下降而造成的，严重的低血糖可危及生命。该病主要与胰岛素治疗有关，是胰岛素依赖患者及其家人最关心的问题之一。严重低血糖主要发生在1型糖尿病患者和胰岛素用药的2型糖尿病患者身上。严重低血糖事件的特点是混乱、癫痫发作和经常失去意识。目前市场上销售的治疗严重低血糖症的天然胰高血糖素需要将粉末溶解在水溶液中，然后由于药物的稳定性有限而必须立即使用。
星期五 3月23号
五
揭示腹部脂肪促进2型糖尿病产生之谜
腹部深处的脂肪要比身体其他地方的脂肪更多地增加胰岛素抵抗性和2型糖尿病的风险。 人们已知当腹部脂肪产生炎症时，它会变得危险，但是人们很难确定是什么引起这种炎症。
在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员揭示出导致这种神秘炎症的至少一种罪魁祸首来自肝脏。他们发现在肥胖小鼠中，肝脏增加一种被称作DPP4的酶的产生。这种酶通过血液进入腹部脂肪。一旦进入腹部的脂肪组织，DPP4协助激活炎性细胞。
相关研究结果于2018年3月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。
论文通信作者为哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科医生学会医学教授Ira Tabas博士和哥伦比亚大学医学科学助理教授Lale Ozcan博士。
论文第一作者为哥伦比亚大学医学中心研究员Devram Ghorpade博士。好消息是正如这些研究人员在小鼠中证实的那样，这种炎症能够通过关闭肝脏中的DPP4产生来加以缓解。即便这些小鼠仍然肥胖，缓解腹部脂肪中的炎症可改善它们的胰岛素抵抗性---2型糖尿病的核心问题。此外，未发表的数据表明这种通路也存在于人体中。
当前的DPP4抑制剂并不降低脂肪组织中的炎症或改善胰岛素抵抗性
许多2型糖尿病患者口服DPP4抑制剂（被称作gliptin）来协助控制他们的疾病。这些药物通过阻止DPP4干扰一种刺激胰岛素产生的激素来降低血糖。但是这些研究人员令人吃惊地发现这些药物对肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症没有影响。
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Tabas说，“gliptin抑制血液中的DPP4，因此它们在理论上应该阻止脂肪组织中的炎症，但是我们在我们的研究中没有发现这一点。”
Tabas认为gliptin存在这种不足之处的原因可能与它们在肠道和肝脏中的作用有关。 “DPP4抑制剂通过抑制肠道中的DPP4来降低血糖。但是我们有证据表明肠道中的DPP4抑制剂最终也会促进脂肪组织中的炎症。这会抵消当这些药物到达脂肪组织中的被称作巨噬细胞的炎性细胞时它们可能具有的抗炎作用。”
当这些研究人员选择性阻断肝细胞内的DPP4产生时，他们能够降低脂肪组织中的炎症，改善胰岛素抵抗性，同时降低血糖。
这些发现提示着如果将DPP4抑制剂重定向到肝细胞中并远离肠道，那么它们可能更加有效。
将DPP4抑制剂直接运送到肝脏中
在理论上，当前的DPP4抑制剂可能通过将它们包装到被运送到肝脏的纳米颗粒中而被重定向。然而，这些研究人员正在研究一种使用小干扰RNA（siRNA）的替代方法来关闭肝细胞中的DPP4。Tabas说，为了确保siRNA达到合适的靶标，可将它们附着在对肝细胞有特异性亲和力的某些糖分子上。
一种补充的方法是在腹部脂肪组织中阻断巨噬细胞的DPP4活性。Tabas说，“从我们的研究中，我们知道DPP4与这些细胞表面上的一种分子相互作用，从而促进炎症产生。如果我们能够阻止这种相互作用，那么我们可能能够阻止这种酶引起的炎症和胰岛素抵抗性。”
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