郝婷 副主任医师
亚专业方向：女性生殖、软组织
山东省医学会病理学分会青年委员
山东省医学会病理学分会女性生殖组员
山东省医学会病理学分会头颈组员
山东省医师协会病理分会神经病理组员
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子宫内膜癌病理诊断及分子分型
//子宫内膜癌病理诊断
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组织病理学类型
第5版WHO对子宫内膜癌的组织病理学类型进行了修订：
将粘液癌划分为子宫内膜样癌的伴粘液分化亚型，并指出子宫内膜样癌的四种亚型对疾病预后并没有影响；
将浆液性子宫内膜上皮内癌及神经内分泌肿瘤剔除，浆液性子宫内膜上皮内癌虽然属于上皮内癌，但其生物学特性与浆液性癌是一致的，均可四处种植、转移；神经内分泌肿瘤因其较为罕见而被剔除。
新增加了两种子宫内膜癌类型：中肾管样腺癌及鳞状细胞癌。
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FIGO组织学分级
G1：实性生长区≤5%
G2：实性生长区6-50%
G3:实性生长区 >50%
鳞状分化不能算实性区
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肌层浸润
常见方式：
侵袭性/破坏性浸润
膨胀性/推挤性浸润
少见方式：
MELF浸润
“微偏腺癌”样浸润
侵袭性/破坏性浸润
特点：癌巢穿插于子宫平滑肌肌束之间，周围常伴间质反应和炎性细胞浸润
膨胀性/推挤性浸润
特点：肿瘤细胞推挤子宫肌层向外生长，边缘光滑
MELF浸润
特点：常出现在低级别子宫内膜样癌中，呈微囊状、拉长、碎片状
免疫组化：CK7、CK19、CyclinD1、P16阳性，而ER、PR、β-catenin表达减少。
MELF浸润在低倍镜下酷似脉管内癌栓，在高倍镜下则可清楚发现其周围由一层扁平肿瘤细胞构成，中间是脱落的癌细胞，伴中性粒细胞、嗜酸性粒细胞的浸润。
MELF浸润的临床意义
表现隐匿，易忽略。
伴有MELF浸润的子宫内膜癌脉管内癌栓发生率及淋巴结转移率增高。
伴有MELF浸润的病例淋巴结转移灶微小，容易被漏诊，使得临床分期被低估。
MELF浸润与无复发生存期或无病生存期之间没有具有统计学意义的相关性，不影响患者预后。
“微偏腺癌”样浸润
特点：表现为数量不等的单个腺体广泛分布于肌层内，没有或仅有轻微间质反应
认识这种浸润，有利于避免低估肌层浸润的深度，无预后意义
宫颈浸润：
宫颈黏液腺体的最高部分（组织学内口）作为宫颈的起始点
宫颈粘膜上皮受累不改变子宫内膜癌的分期
宫颈间质有浸润，应报告肿瘤浸润深度
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淋巴管血管间隙侵犯（LVSI）
局灶性LVSI：肿瘤周边存在一个阳性点。
弥漫性LVSI：多位点或者弥漫性分布的LVSI，或5个及以上的淋巴血管存在肿瘤细胞。
//子宫内膜癌的分子分型
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按临床及激素特点分型
组织学分型中存在的问题：
形态学上：
不能很好地区分G3级子宫内膜样癌和浆液性癌
不能区分透明细胞癌和其他具有透明细胞胞质的癌（如：子宫内膜样癌，浆液性癌）
免疫组化：
有一定的交叉判读
ER、P53、P16
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TCGA分子分型
2013年癌症基因组图谱TCGA，通过373例内膜癌整合基因组分析（低级别/高级别子宫内膜样癌、浆液性癌），总结了具有不同的临床/病理/分子特征的4个类型：
POLE（ultra-mutated）（7%）
MSI（hypermutated）（28%）
Copy number low（endometrioid）（39%）
Copy number high（serous-like）（26%）
基于免疫组化 sanger测序（性价比高）
Sanger测序POLE突变
MMR免疫组化检测
P53免疫组化检测
基于NGS检测方法
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子宫内膜癌分子分型的临床应用
同时发生POLE突变和P53突变的病例，归类POLE突变型
同时发生POLE突变和dMMR突变的病例，归类POLE突变型
同时发生dMMR和P53突变的病例，归类dMMR型
适用于：活检/诊刮、手术标本
POLE超突变型
组织形态学特点：
60%为高级别，重度异型性
84%有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），免疫反应强
16%的形态学与浆液性癌交叉，
分期早、较年轻
POLE结果判读：
dMMR型
组织学形态特点：
肿瘤周围有显著的淋巴细胞浸润
肿瘤细胞巢或腺体中的淋巴细胞>42/10HPF
肿瘤异质性
未分化或去分化癌
MMR/MSI检测的临床价值：
子宫内膜癌的分子分型
免疫治疗
Lynch综合征的筛查
IHC-MMR和PCR-MSI是应用不同方法检测同一个生物学效应事件
所有子宫内膜癌患者都应进行MMR或MSI的检测，筛查Lynch综合征
MMR基因胚系突变检测是LS确诊的金标准
检测方法的选择：
对比PCR方法，免疫组化方法存在的优势
IHC更为经济方便、容易开展
组织样本本身有很好的内对照
有较高的灵敏度和特异性
ESMO转化医学和精准医学工作组推荐MMR IHC作为首选检测：对MMR IHC不确定或不一致结果复核推荐MSI PCR检测
MMR免疫组化与MSI PCR或NGS结果不一致：
免疫组化：判读问题、染色问题
NGS和PCR：肿瘤异质性与肿瘤细胞占比的问题
MSI表型
NSMP型
排除性
常规缺乏特征型指标
微卫星稳定
FIGO G1级和G2级
CTNNB1外显子3突变，对于NSMP的低级别子宫内膜癌可进行更精准的风险分层。
P53突变型
多见于浆液性癌，3级的子宫内膜样癌
预后最差
术后需辅助治疗
5版WHO中P53异常表达模式突变型：
卵巢高级别浆液性癌
至少80%肿瘤细胞核弥漫强阳性
无表达（内对照有表达）
弥漫胞浆阳性伴核弱阳性表达（罕见）
内膜癌
核弥漫强阳性
核完全阴性
胞浆表达
TP53基因突变与P53蛋白表达不一致的情况：
TP53基因突变但是P53蛋白野生型表达
判读标准，多个突变共存
P53蛋白突变型但无TP53基因突变的情况
肿瘤细胞含量、变异分级、变异形式
结合组织学类型，出现少见情况时，需要复核免疫组化染色：
EC 1-2：少见于P53突变型
SC：几乎均见P53突变型
EC 3：相当一部分有POLE突变
DDEC：相当一部分为dMMR
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