腋窝淋巴结清扫与前哨淋巴结活检

沈镇宙，柳光宇，杨帆

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学上海医学院　

　　腋窝淋巴结状态是判断乳腺癌患者分期的重要指标，也是影响患者预后的一项独立危险因素。腋窝淋巴结处理是乳腺癌外科治疗的重要组成部分，前哨淋巴结活检已是临床淋巴结阴性患者的腋窝标准处理。随着前哨淋巴结研究的进展，前哨淋巴结阳性的腋窝处理方式及新辅助治疗患者的前哨淋巴结活检问题已成为近期研究的热点。本文就腋窝淋巴结管理的理念变迁及前哨淋巴结活检技术的新近研究进展作一探讨。

通讯作者：沈镇宙，[e-mail]

原文参见：医学与哲学. 2018;39(11B):18-20.

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　　腋窝淋巴结分期是乳腺癌手术治疗的重要组成部分，腋窝淋巴结清扫曾是乳腺癌腋窝处理的金标准。然腋窝淋巴结清扫带来患者肩部活动受限、血肿形成、上肢水肿等问题严重影响着患者的生活质量。由此，前哨淋巴结活检应运而生，并逐渐运用于早期乳腺癌患者。前哨淋巴结活检是乳腺外科领域一个重要里程碑，它通过见微知著的方式将腋窝外科处理立于“进可攻，退可守”之地，根据前哨淋巴结的分期结果，外科医生可有选择地决定是否进一步腋窝清扫手术。随着临床研究证据的不断更新，前哨淋巴结活检的应用策略也成为乳腺癌外科治疗领域的争论之地。

　　1　腋窝淋巴结处理的发展与现状

　　美国外科学之父、霍普金斯医院四大创院教授、首任外科主任威廉·史都华·豪斯泰德（Halsted）提出，乳腺癌细胞首先通过淋巴管扩散至区域淋巴结，再形成全身转移，基于这种理论，Halsted开创了乳腺癌根治术，其切除范围包括胸肌及全腋窝淋巴结组织，以期改善预后。不久，Fisher等学者对Halsted假说提出了质疑，他认为乳腺血管和淋巴系统具有相似性，都是潜在的肿瘤转移途径。Quiet等学者综合了Halsted和Fisher的理论，提出了新的观点：乳腺癌发病初始并非全身性疾病，但随着肿瘤的发展很快成为全身性疾病。他认为对早期患者进行区域淋巴结的外科治疗可以提高患者的生存率。曾几何时，腋窝淋巴结清扫是乳腺癌淋巴结处理及分期的常规方法，但腋窝淋巴结清扫会导致腋窝解剖结构的破坏，引起术后患侧上肢淋巴水肿和肩部功能障碍等并发症，从而影响患者的生活质量【1】。

　　前哨淋巴结是区域组织引流所经的第一站淋巴结，也是大部分肿瘤发生淋巴结转移时最先受侵犯的淋巴结。1993年Krag等【2】率先应用放射性核素示踪法将前哨淋巴结活检引入乳腺癌的外科治疗临床研究，1994年Giuliano等【3】首次应用生物染料进行前哨淋巴结定位，自此，拉开了乳腺癌前哨淋巴结活检时代的帷幕。20世纪末，NSABP B-04等一系列前瞻临床研究证实了前哨淋巴结活检的安全性及有效性，其中NSABP B-32研究回答了长期预后的问题，在长期随访中，该研究显示，前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结清扫对淋巴结临床阴性的患者的总生存的影响是相似的，这提示着当前哨淋巴结为阴性时，免除腋窝淋巴结清扫的方式是可行的【4】。

　　2005年，美国临床肿瘤学会指南首次认可了前哨淋巴结活检在腋窝淋巴结分期中的作用。过去的前哨淋巴结活检禁忌证也越来越多演变为前哨淋巴结活检的适应证。。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）（以下简称中国抗癌协会指南）推荐前哨淋巴结活检作为是一项评估腋窝分期的活检技术，因其可准确评价腋窝淋巴结病理学状态【5】。指南推荐，对于临床评估腋窝淋巴结阴性的患者，可应用前哨淋巴结活检安全有效地替代腋窝淋巴结清扫，从而显著降低手术的并发症，改善生命质量；对于前哨淋巴结1枚～2枚转移的保乳患者，亦可有条件地安全替代腋窝淋巴结清扫。

　　2　前哨淋巴结活检的适应证与操作

　　前哨淋巴结活检已被认可作为早期浸润性乳腺癌腋窝分期的首选，其应用指征较为宽泛，目前认为绝对禁忌证仅包括炎性乳腺癌，腋窝淋巴结穿刺证实为转移且未接受新辅助治疗及腋窝淋巴结阳性新辅助治疗后仍为阳性的患者【5】。

　　准确便捷地定位、识别前哨淋巴结是成功开展前哨淋巴结活检的前提条件。目前常用的定位方法包括以放射性核素作为示踪剂、以有机染料作为示踪剂以及同时运用放射性核素和有机染料作为示踪剂三种方式。无论何种方法，前哨淋巴结的实施仍依赖于术者的经验【6】。指南推荐两者联合使用，可使前哨淋巴结活检的成功率提高，假阳性率降低。示踪剂可注射于肿瘤表面的皮内或皮下、乳晕区皮内或皮下及原发肿瘤周围的乳腺实质内。核素示踪剂的滞留时间相对较长，一般在术前3小时～18小时注射，有机染料滞留时间较短，一般在术前10分钟～15分钟注射。

　　3　前哨淋巴结低负荷转移的处理需因地制宜

　　前哨淋巴结活检阴性可免除腋窝淋巴结清扫的治疗策略以获得绝大多数指南与共识的认可，但前哨淋巴结活检阳性或微转移的进一步处理仍存在较多争议。

　　中国抗癌协会指南将前哨淋巴结微转移定义为肿瘤病灶最大径>0.2毫米，但≤2.0毫米，或单张组织切片不连续，或接近连续的细胞簇>200个细胞【5】。一些前瞻性及回顾研究认为前哨淋巴结微转移与前哨淋巴结阴性患者的预后没有显著差异。IBCSG 23-01研究是一项探求前哨淋巴结微转移进行腋窝淋巴结清扫是否带来生存获益的临床研究，该研究纳入前哨淋巴结1个或多个微转移的患者，随机化后对一组进行腋窝淋巴结清扫，5年随访后发现两组的5年无病生存率与总生存率无统计学差异【7】。中国抗癌协会指南指出，前哨淋巴结微转移的患者中约20%的患者腋窝存在非前哨淋巴结的阳性，且大多数为宏转移（80%），腋窝淋巴结清扫可导致15%的患者分期提高，7%的患者辅助治疗策略改变【5】。

　　ACOSOG Z0011研究打破了对于前哨淋巴结活检阳性腋窝处理的固有观念，Z0011是一项非劣效研究，纳入了前哨淋巴结1枚～2枚阳性的计划接受保乳手术联合全乳房放疗的早期乳腺癌患者，10年随访结果显示，前哨淋巴结活检后未行腋窝淋巴结清扫患者的无病生存率及总生存率不劣于行腋窝淋巴结清扫的患者【8】。不同于Z0011仅纳入保乳患者，AMAROS研究不限制患者乳房手术方式，将腋窝放疗作为腋窝淋巴结清扫的对照组，纳入前哨淋巴结1枚～2枚阳性的早期乳腺癌，5年随访提示腋窝放疗在无病生存率及总生存率上不劣于腋窝淋巴结清扫【9】。

　　无论前哨淋巴结状态是1枚或多枚微转移，还是1枚～2枚宏转移，可能放疗才是前哨淋巴结低负荷转移患者最关键的治疗，对于此两类患者，处理原则应相似，即保乳术后需要全乳放疗的患者，腋窝可不行腋窝淋巴结清扫，同时腋窝也可不予放疗；而全乳切除者腋窝可接受或不接受腋窝淋巴结清扫，但若不行腋窝淋巴结清扫则一般替代以腋窝放疗。中国抗癌协会指南推荐，对于接受乳房切除术的前哨淋巴结1枚～2枚宏转移的患者，如果腋窝淋巴结清扫获得的预后资料不影响治疗决策，且患者不同意行腋窝淋巴结清扫，腋窝放疗可以作为腋窝淋巴结清扫的替代治疗；前哨淋巴结微转移患者接受保乳联合放疗时，可不施行腋窝淋巴结清扫，前哨淋巴结微转移且后续仅行全乳切除无放疗时，腋窝处理同宏转移患者【5】。

　　4　新辅助治疗并非前哨淋巴结活检的禁区

　　既往认为，腋窝淋巴结清扫是新辅助治疗后的腋窝标准处理手段。然随着新辅助治疗的发展，前哨淋巴结活检也逐渐深入新辅助治疗领域，但目前前哨淋巴结活检在新辅助治疗领域的地位并不稳固，主要原因在于新辅助治疗对于淋巴管道的阻塞和纤维化可能会改变淋巴引流途径。

　　对于临床腋窝淋巴结阴性的患者，SENTINA研究对前哨淋巴结活检最佳时机进行了探讨，纳入临床腋窝淋巴结阴性、接受新辅助化疗及前哨淋巴结活检的患者，A组、B组在新辅助前接受前哨淋巴结活检，其中B组对新辅助后腋窝评估阳性的患者再行前哨淋巴结活检，C组、D组在新辅助治疗后腋窝评估阴性或阳性的患者分别进行前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫。新辅助前前哨淋巴结活检的成功率最高，为99.1%，新辅助治疗降期后前哨淋巴结活检的成功率为80.1%。另外，相对于单一核素法，有机染料及核素示踪的联合使用将假阴性率从16%降至8.6%。Van der Heiden-van der Loo等【11】比较了新辅助治疗前前哨淋巴结活检与新辅助治疗后前哨淋巴结活检的成功率，两者分别为98%和95%（P=0.032），差别较小。由此可见，临床腋窝阴性患者，前哨淋巴结活检可在新辅助前或后进行，但新辅助后的假阴性率较高的问题仍需引起重视。

　　对于临床腋窝淋巴结阳性的患者，SN FNAC研究及ACOSOG Z1071研究也探究了初始腋窝淋巴结阳性的患者经过新辅助降期后前哨淋巴结活检的价值。SN FNAC研究【12】入组了腋窝淋巴结阳性的患者，患者在新辅助治疗后接受了前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结清扫，所有前哨淋巴结均行免疫组化染色，前哨淋巴结活检的成功率为87.6%，假阴性率为8.4%。Z1071研究【13】探索了病理活检证实腋窝淋巴结阳性患者新辅助治疗后前哨淋巴结活检假阴性率的问题，可评价患者中前哨淋巴结活检的成功率为92.7%，假阴性率为14.7%，联合示踪技术及前哨淋巴结个数可显著影响前哨淋巴结活检的假阳性率。从目前的循证医学资料来看，临床腋窝阳性的患者新辅助治疗后的前哨淋巴结活检假阴性率较高，因此应更加慎重，可通过改善前哨淋巴结活检技术，核素及有机染料联合示踪，检出前哨淋巴结≥2枚等方式，可将前哨淋巴结的假阴性率控制在可接受范围内。

　　不同于前瞻研究，回顾研究多将复发及生存指标作为研究重点，这些研究包括韩国多中心研究及米兰多中心回顾研究【14,15】等，这些回顾研究都显示，接受足量新辅助治疗后的腋窝淋巴结清扫对患者的远期预后的作用有限。为进一步探究前哨淋巴结活检对远期生存的影响，开展了GANEA2【16】等在研的临床研究，该研究于2016年发布3年随访结果，显示前哨淋巴结活检组仅0.2%患者出现腋窝复发，3年无病生存率及总生存率分别为94.8%和97.8%。

　　中国抗癌协会指南【5】建议，初始临床腋窝淋巴结阴性，前哨淋巴结阴性患者可以避免腋窝淋巴结清扫，前哨淋巴结阳性患者，包括宏转移、微转移及孤立肿瘤细胞，腋窝淋巴结清扫仍是标准治疗；初始腋窝淋巴结阳性患者新辅助治疗后临床淋巴结阴性患者，满足c T1～3 N1、双示踪剂显像、检出≥3枚前哨淋巴结、新辅助化疗前穿刺活检阳性的腋淋巴结放置标记夹并于术中检出这四个条件，经过充分沟通后可以避免腋窝淋巴结清扫。

　　5　总结与展望

　　乳腺癌患者腋窝淋巴结处理已经逐渐完成从“巨创”到“微创”的过渡。过去的20年是前哨淋巴结活检技术发展的黄金时代，前哨淋巴结活检为患者带来了术后并发症及生活质量上的极大获益。现阶段的腋窝淋巴结研究集中在前哨淋巴结阳性患者的腋窝处理，同时，新辅助治疗情境下的前哨淋巴结活检也是研究热点。随着腋窝淋巴结处理理念上的变迁，基于前哨淋巴结技术的个体化治疗已取得长足的进步，但仍在不断探索中，这条探索之路任重而道远，仍需共同努力。

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