巅峰对话丨侯金林教授vs.潘启安教授：乙肝的治愈和治疗，我们能做什么，该做什么？

原创： 国际肝病 国际肝病 前天

编者按：在第69届美国肝病学会（AASLD）年会召开期间，备受关注的乙肝新药富马酸丙酚替诺福韦片在中国获批。临床如何用好这几种一线药物，我们如何做好慢乙肝的长期治疗，并去追求临床治愈呢？《国际肝病》邀请美国纽约大学医学院Calvin Pan（潘启安）教授巅峰对话我国南方大学南方医院侯金林教授，分享他们的真知灼见。

更完善：核苷（酸）类似物的长期治疗

“我觉得临床上现在已经有三个一线口服药物，我们可以更个性化地治疗病人。特别是上了年纪的，尤其是40岁以上的病人，我们要注意他是否有肾功能损害或骨质疏松，或是有相关风险因素。如果有这些风险因素，我个人还是偏向用TAF去治疗这些病人。”——潘启安教授

潘启安教授：目前的一线口服药物，恩替卡韦、替诺福韦以及即将在中国上市的TAF，临床上怎么选择这些药物？特别是病人需要长期治疗但合并有其他如高血压、肾损害等基础疾病的情况下，我们怎么使用？我在纽约以及与其他各地专家交流时也经常会讨论到这个问题。最早对比恩替卡韦和TDF的资料并没有真正体现两个药的肾损伤程度有什么不同。而最近大家都知道，110研究和108研究两个国际多中心试验显示，TAF跟TDF在肾的保护方面明显有区别。

所以我觉得临床上现在已经有三个一线口服药物，我们可以更个性化地治疗病人。特别是上了年纪的，尤其是40岁以上的病人，我们要注意他是否有肾功能损害或骨质疏松，或是有相关风险因素。如果有这些风险因素，我个人还是偏向用TAF去治疗这些病人。而且这也被写入了欧洲肝病学会（EASL）的指南。我希望在不久的将来，中国的乙肝指南也有相关更新，来指导医生如何应用TAF。侯教授是中国乙肝指南的主要作者之一，所以也想听听侯教授的意见。

“临床遇到的病人年龄逐渐增加，在乙型肝炎以外出现了很多内科的问题，如高血压、糖尿病、肾脏损害等。我们后续抗病毒治疗方案的选择不仅要考虑疗效，还要更多地考虑安全性。TAF在中国上市后，中国指南也会做出相应更新，增加适应证。”——侯金林教授

侯金林教授：慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的主要是通过控制肝炎活动，减少肝脏疾病的进展，减少终末期肝病，特别是肝癌的发生。自从拉米夫定上市以来，核苷（酸）类似物在临床应用已经快20年了。临床遇到的病人年龄逐渐增加，在乙型肝炎以外出现了很多内科的问题，如高血压、糖尿病、肾脏损害等，还有的病人同时合并有酒精性或非酒精性脂肪肝，需要关注。例如我们医院随访的一个乙肝患者队列中，合并糖尿病、高血压、肾损害的比例分别约达到12%、20%和10%。这些患者需要作为一个特殊人群来处理。

所以我们后续抗病毒治疗方案的选择不仅要考虑疗效，还要更多地考虑安全性。EASL和AASLD已经更新了指南，推荐了三个一线口服药物，恩替卡韦、替诺福韦和TAF，并特别指出，TAF更多地适用于年龄大的患者和肾功能有损害的患者。TAF在中国上市后，中国指南也会做出相应更新，增加适应证。TAF上市后肯定会作为一线药物之一，并且有着独特的优点。对于有肾损害或进一步损害风险的患者，如果无耐药史，建议用恩替卡韦，或者选择TAF，相对来说更安全。当然TAF上市后的价格也会影响临床的选择。

更理性：核苷（酸）类似物治疗对HCC风险的影响

“从病毒角度来说，我相信只要把病毒量控制好，只要把早期的转氨酶增高复常化，就可以减少肝癌的风险。”——潘启安教授

潘启安教授：以往欧洲的研究显示，（口服的）一线药物（替诺福韦和恩替卡韦）在降低肿瘤风险方面并没有什么特异性的差异，JAMA Oncology杂志上发表的这项亚洲研究为什么有不同的结果（替诺福韦相较于恩替卡韦更能降低HCC风险）？作者的解释首先是样本量比较大（历史队列2万多例，验证队列2000多例），因为肿瘤风险比较小，要看到有意义的差异需要足够多的样本数量，对比欧洲研究来说，这无疑是目前样本量最大的研究。作者还提出了其他一些猜测，如替诺福韦在诱导干扰素方面的作用，恩替卡韦临床前研究显示可引起动物肺部或非肝脏癌肿，以及替诺福韦对病毒的抑制和对ALT的疗效可能更好等，试图通过这些猜测去解释，为什么替诺福韦能更多地降低HCC风险以及减少死亡率、减少肝移植需求等。

我个人首先并不同意恩替卡韦可能引起肝脏肿瘤，因为现在还没有很好的依据。这方面可以听一下侯教授的意见，他是中国恩替卡韦研究的PI，有着十年的追踪数据，对于恩替卡韦长期应用时的肿瘤风险可能更有发言权。从病毒角度来说，我相信只要把病毒量控制好，只要把早期的转氨酶增高复常化，就可以减少肝癌的风险。

侯金林教授：现在已经有很多数据显示，抗病毒治疗可以减少肝癌的发生。既往的荟萃分析显示，可以减少60%左右的肝癌。韩国这项研究有关恩替卡韦和替诺福韦在真实世界中的应用，研究发现替诺福韦治疗对肝癌的减少更明显。但这组数据有一定局限性。

我们对恩替卡韦的研究称作080研究，为全球多中心随机对照研究。全球299家中心参与，从2006年开始共入组12500多例患者。这些患者按1比1随机分组到恩替卡韦治疗或其他核苷（酸）类似物治疗（中国当时TDF未上市，使用的药物为阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定）。我们去年在AASLD上口头报告了研究随访十年的结果，发现恩替卡韦治疗组和非恩替卡韦治疗组的肝癌发生率并没有显著差异。影响HCC风险最关键的因素是病毒抑制。当然，这其中不包括替诺福韦的数据。本次AASLD上，希腊学者报告了多中心的真实世界数据，也并未发现恩替卡韦与替诺福韦的减少肝癌风险的作用有差异。

“这仍然是一个很有争议的话题，我们还不能就此下结论，还需要做更多的研究，“让子弹飞一会儿”！例如在肝癌高风险人群中，前瞻性地比较替诺福韦和恩替卡韦治疗几年后的肝癌发生情况。”——侯金林教授

潘启安教授：韩国这项研究中纳入的患者绝大部分都是基因型C，对于中国的乙肝治疗可能会有一定的借鉴作用，但我还是希望有更多更详细的资料，特别是在替诺福韦可能会被富马酸丙酚替诺福韦（TAF）替代的当下，我更希望看到TAF与恩替卡韦的对照。

侯金林教授：欧洲乙肝患者以D型为主，在希腊的研究中，HBeAg阴性病人占80%以上。这可能会是解释原因之一。但这仍然是一个很有争议的话题，我们还不能就此下结论，还需要做更多的研究。例如在肝癌高风险人群中，前瞻性地比较替诺福韦和恩替卡韦治疗几年后的肝癌发生情况。

更努力：寻求更高的乙肝治愈率

“要实现乙肝功能性治愈，我认为最主要的是要增强免疫。但当前的治疗性疫苗、免疫调节药物等的开发结果还不太理想，没有看到明显的效果。”——侯金林教授

“乙肝的持续感染与天然免疫功能的不足有一定关系。目前认为，可以通过刺激天然免疫系统来激活免疫清除乙肝的过程。”——潘启安教授

潘启安教授：功能性治愈最少要符合两个条件，第一表面抗原转阴，伴或不伴血清学转换，第二，病毒血症基本上彻底控制，也就是说用最敏感的检测手段检测，血清中的HBV DNA为阴性（一般为＜20 IU/mL），即应该达到双重标准。有些患者可能因为其他的疾病，如非酒精性脂肪性肝病导致转氨酶异常。

目前来说，所有的口服药都不能有效实现功能性治愈。一线口服药物平均治疗五年，表面抗原转阴率为3%~5%。当前提高临床治愈率的一个比较可靠的途径，口服药物治疗两年以上无病毒血症的患者加用干扰素类药物（如长效干扰素），有望提高表面抗原转阴率，达到10%~15%，有待新药来提高乙肝的功能性治愈率。

侯金林教授：标准疗程的长效干扰素治疗或5年的口服药物治疗，实现临床治愈的病人比例很低。最主要原因还是由于我们没有能直接作用于病毒复制模板cccDNA的药物。另外，感染HBV后，机体存在免疫功能紊乱。要实现乙肝功能性治愈，我认为最主要的是要增强免疫。但当前的治疗性疫苗、免疫调节药物等的开发结果还不太理想，没有看到明显的效果。

潘启安教授：天然免疫在HBV持续感染中的确切作用在很长一段时间内是有争议的。不过最近的研究——主要是动物实验和细胞研究——注意到，HBV进入机体后，天然免疫的主要细胞，如库普弗细胞、单核细胞等会被活化并诱导一些细胞因子的生成，包括干扰素、IL-15、IL-10、IL-1等，它们都参与清除病毒。少量人体研究的资料显示，人体感染HBV，相关受体被激活后，同样能产生这些内源性的抗病毒因子，但产生的量明显低于正常水平，不足以清除病毒。乙肝的持续感染与天然免疫功能的不足有一定关系。目前认为，可以通过刺激天然免疫系统来激活免疫清除乙肝的过程。如当下研究的TLR-8刺激剂，本次AASLD年会上也有一些数据呈现，显示能够诱导白介素的产生。现在I期研究已经完成，正在进行II期研究，如果能够进入III期或最后用于临床，将会在控制乙肝甚至是清除乙肝中起到关键的作用。