ESMO专家共识推荐EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗管理（上篇）-附下载

近年来，随着靶向治疗的发展，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局发生了巨大变化。然而，尽管取得了许多进展，但对于早期和转移性肺癌，由于证据有限或存在冲突，在某些特定领域的最佳治疗方案仍存在争议。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）就这些有争议的话题开展了线上会议，以收集多学科专家小组的建议并达成共识。

奥希替尼非全身获得性耐药的管理

奥希替尼全身获得性耐药的管理

 组织活检和生物标志物分析 

Q1：是否有必要准确识别所有具有临床效用的EGFR突变，包括常见和非典型或罕见突变?

共识推荐：建议对18-21号外显子中所有已确定或潜在临床意义的突变都进行检测，首选检测方法为NGS [ESCATI-A] [I,A]。

对于所有非鳞状NSCLC患者，无论疾病分期如何，应在初始诊断时进行全面的生物标志物检测，包括EGFR。最常见的EGFR激活突变类型是LREA基序周围第19外显子的框内缺失（氨基酸残基747-750，约占EGFR突变的45%），其次是21外显子p.L858R点突变（约占40%）。还有些激活突变或不常见突变被定义为非典型或罕见突变，如19号外显子插入，18外显子G719突变（约占EGFR突变的3%），21外显子p.L861Q突变（约占2%），20外显子S768I突变（约占2%）。这些突变对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）表现出不同的敏感性。

此外，大多数框内插入突变发生在EGFR的20外显子内（约占所有EGFR突变4-10%），其他不常见的突变包括19外显子插入，p.L747S，p.D761Y，p.T790M和p.T854A。这些突变对EGFR TKIs表现出耐药性。

考虑到需要确定影响EGFR和其他靶向基因的突变，建议采用全面的NGS panel进行检测，而不是单基因EGFR检测，如果没有肿瘤组织，则使用血浆/血液。使用全面的NGS panel可以最大程度的利用样本，提高结果的及时性，且具有较高的成本效益。

值得注意的是，即使是在基因组DNA中相同位置的突变，对EGFR TKIs也有不同的反应率。复合突变指EGFR酪氨酸激酶结构域上同时存在两种及以上不同类型的EGFR突变。复合突变的发生机制尚不明确，不同EGFR复合突变类型对TKIs敏感性不同，故疗效也各有差异。

Q2：对于EGFR突变NSCLC，TKI治疗后进展再活检的作用是什么？

共识推荐：对于所有EGFR突变NSCLC患者，若TKI治疗进展，建议进行组织再活检（如果可行）以评估耐药机制和潜在组织学转化特征[I,A]。

 

几乎所有EGFR突变的NSCLC患者最终都会对TKI治疗产生耐药性，对临床实践非常重要的三种主要的获得性耐药机制包括：1、涉及EGFR的靶内耐药性（如EGFRT790M突变）；2、通过旁路致癌途径的激活导致脱靶耐药（如MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、MET 14外显子跳跃突变，以及涉及RET、ALK、ROS1、BRAF、FGFR3和NTRK1的致癌融合）；3、组织学转化（如小细胞肺癌转化，鳞状细胞转化和上皮-间充质转化）。

对于疾病进展，且需要改变全身治疗的患者，建议进行组织活检以评估所有可用药的耐药机制。除了评估组织学转化，考虑到耐药机制的异质性，应优先使用基于DNA/RNA的NGS综合基因panel。对于融合基因检测，推荐使用基于DNA/RNA的NGS检测。虽然基于DNA的NGS可以检测出与耐药性相关的关键基因的突变、扩增和融合，但一些融合可能会被遗漏。对于使用TKI耐药的患者，如果无法进行NGS检测，最低限度应该进行EGFR T790M突变检测和MET扩增FISH检测。对于服用奥希替尼的患者，有证据表明，FISH检测MET扩增的检出率可能高于NGS。鉴于耐药细胞通常是亚克隆的，利用具有高分析灵敏度的分子分析方法是非常重要的。当组织样本不可取时，液体活检可能是一种可行的选择，尽管它不能捕捉组织学转化，且对扩增和融合的敏感性有限。

Q3：基于cfDNA的基因组分析在EGFR TKI治疗前和治疗进展后的作用是什么？

共识推荐：cfDNA检测很有价值，建议在没有可用组织的情况下，在初步诊断和耐药情况下都要确定EGFR突变状态和某些耐药机制[I,A]。

 

对于疑似非小细胞肺癌患者，活检样本对于组织学诊断和生物标志物评估至关重要。如果组织样本不可用，cfDNA分析是评估EGFR突变的一种可能选择。在TKI治疗后EGFR突变NSCLC进展的患者中，cfDNA检测可以识别耐药机制。EGFR突变的患者反复接受TKI治疗通常会维持致敏突变。然而，cfDNA检测灵敏度有限，那些既未检测到致敏突变又未检测到耐药突变的病例，很可能是由于血浆中ctDNA水平过低，因此应被视为无信息，而非阴性。

与组织分析相比，对于进展性肿瘤，由于可能存在异质性，cfDNA分析提供了一个潜在的检测优势。然而，对EGFR TKI的一些耐药机制，包括组织学转化，只能通过组织分析来确定。且使用cfDNA进行MET扩增和致癌融合诊断仍然具有挑战性。因此，cfDNA和肿瘤组织分析为TKI耐药机制提供了补充信息。

此外，越来越多的证据表明，cfDNA检测可以监测EGFR突变NSCLC患者对EGFR TKI治疗的反应和预测复发。

Q4：EGFR基因突变检测和PD-L1表达检测应同时检测还是按顺序进行？

共识推荐：PD-L1检测应与EGFR突变（和其他生物标志物）检测同时进行，以便在无可用靶向基因突变情况下对患者进行快速分类[I,A]。

免疫检查点抑制剂（ICIs）是EGFR或ALK野生型中晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗方法，可作为单药或与铂类化疗联合使用。临床试验证据表明，EGFR或ALK阳性肿瘤对ICI治疗反应低。一项II期临床试验显示，对于EGFR TKI初治EGFR突变晚期NSCLC患者，即使PD-L1高表达，帕博利珠单抗治疗反应也较低。

此外，在后续或同时接受TKI治疗的患者中，ICI治疗与不良反应风险增加相关，并且在使用第三代TKI的病例中发生率特别高。在一项III期试验（CAURAL）中，贝伐单抗联合奥希替尼组与奥希替尼单药组进行比较疗效时，贝伐单抗联合奥希替尼组因间质性肺疾病样事件的发生率增加而提前终止。

考虑到临床获益较低且不良反应的可能性较高，目前的治疗指南不推荐对EGFR或ALK阳性肿瘤进行ICI治疗。因此，建议同时检测PD-L1和EGFR来选择合适的治疗方案。

Q5：对于非鳞状NSCLC，是否需要将EGFR突变检测从晚期扩展至根治手术后？

共识推荐：是的，将EGFR TKI治疗引入手术后辅助治疗需要对这类患者进行EGFR突变检测[I,A]。

大约20-30%的初诊肺癌患者病灶未发生扩散（I-III期）。然而，对于这部分患者，尽管进行了手术后辅助化疗，但5年生存率在40-80%之间。此外，与化疗相关的临床毒副反应和不良事件的高发生率，进一步削弱了治疗依从性，并导致更坏的结果。

研究者正在探索将靶向治疗用于各种肺癌分子亚群的辅助治疗阶段。2020年12月，FDA批准奥希替尼作为首个辅助疗法，用于携带EGFR突变且根治性手术后的IB期、II期和IIIA期NSCLC患者。该批准是基于III期ADAURA试验结果，该试验纳入了经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗组与安慰剂组相比，无病生存率显著提高（90% vs 44%，95%CI，84%-93%）。

基于上述数据，研究者建议扩大EGFR突变检测范围，包括那些接受根治性切除的非鳞状非小细胞肺癌患者。

Q6：EGFR 20外显子插入突变的生物学背景和治疗相关性是什么？

共识推荐：EGFR 20外显子插入突变激活了EGFR激酶信号通路，随着针对该突变的特异性靶向治疗的出现，其具有治疗相关性[I,A]。

EGFR 20外显子插入突变是一个庞大而多样的突变家族，由2个区域构成，C螺旋（C-helix，761-766）和C螺旋后的环（loopfollowing C-helix，767-775），占所有EGFR突变的12%。具有EGFR 20外显子插入突变的肿瘤表现出与经典EGFR突变相似的共存分子特征，包括低TMB。

对于术后患者，与携带经典突变组相比，携带20外显子插入突变组与较差的DFS相关，但OS在两组中无显著差异。在晚期患者中，预后比典型突变患者差，可能是与EGFR TKI治疗的最初耐药性相关。此外，与典型的EGFR突变NSCLC一样，携带该突变的患者对免疫治疗具有相对抗性。

有研究显示，部分EGFR 20外显子插入突变，如A763_Y764insFQEA，可能对现有的EGFR TKI具有敏感性。poziotinib、mobocertinib和双特异性单克隆抗体amivantamab对EGFR 20外显子插入突变肿瘤的活性数据使得研究者重新关注这些突变。

这些新兴的治疗方法使检测EGFR 20外显子插入突变至关重要。考虑到该区域突变的高度异质性，以及不同突变的反应差异，NGS检测应优先用于EGFR 20外显子插入突变分析，以进行更广泛的检测和表征。

Q7：在晚期NSCLC中，是否有必要检测和报告EGFR突变的共突变？

共识推荐：晚期NSCLC中存在EGFR共突变提示预后较差，并可能预测EGFR TKI的耐药性。在没有直接治疗意义的情况下，可以检测是否存在共突变，但并不是必须的[I,A]。

对于携带EGFR共突变NSCLC患者，相关文献提出了改进治疗方案，但是对于报告结果的临床影响，或者如何改变治疗方案，还没有达成共识。

与EGFR突变共存的最常见的突变是TP53（40-65%），NKX2-1（12-17%），PIK3CA（9-12%），RB1（~10%），CTNNB1（5-9%）和CDK4（7-10%）。其他报道的突变，特别是与患者预后相关的突变，包括PTEN、ATM、IDH1、KRAS、KEAP1-NFE2L2通路改变、BRCA1、NOTCH1、FAT1和ABCB1，以及HER2和MET的扩增。其中，TP53和RB1突变可能与较高的TMB相关。

其中，最常见和研究最多的共突变是TP53，它倾向于主干而不是亚克隆突变。同时发生TP53突变可能导致EGFR TKI疗效较差，但该结论仍然有争议。而EGFR-RB-TP53共突变是TKI耐药的NSCLC发生SCLC转化的最高风险因素。据报道，其他各种共存的分子改变与EGFR TKIs的明显耐药性有关，但这些研究缺乏一致性。

 早期和局部疾病 

Q1：奥希替尼辅助治疗在IB-IIIA期R0切除的常见EGFR突变NSCLC患者中的作用是什么？

共识推荐：目前，对于手术切除的、IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR突变NSCLC患者，推荐使用3年奥希替尼辅助治疗。3年奥希替尼可显著改善无病生存期（DFS），包括中枢神经系统（CNS）也能得到更好的疾病控制，理想情况下，随着随访时间成熟，应观察到OS和（或）生活质量的获益[I,A]。

对切除的NSCLC患者进行辅助治疗是为了提高治愈率，通常用5年OS来衡量。目前，在完全切除的EGFR突变NSCLC中使用辅助TKIs是否会提高治愈率仍不确定。ADAURA试验对EGFR突变的完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者进行了为期3年的奥希替尼与安慰剂对照试验。如果在标准治疗中需要辅助化疗，则给予辅助化疗，但在主要为III-IIIA期的人群中，辅助化疗的使用量低于预期。需要进一步的随访来确定ADAURA是否会提高总生存期。一项早期DFS分析(成熟度33%)显示，奥希替尼与安慰剂在II/IIIA期有显著差异(HR 0.17)，而中枢神经系统(CNS)的DFS成熟度更低(7%)，HR相似(0.18)。与以前的辅助TKI试验有几个因素不同，包括使用奥希替尼后CNS疾病控制，ADAURA中TKI持续时间更长(3年而不是2年)，对DFS的影响更为显著。

Q2：对于手术切除、II-III期EGFR突变阳性NSCLC，第一代或第二代EGFR-TKI辅助治疗疗效如何？

共识推荐：目前，没有确凿证据表明第一代或第二代EGFR-TKI可用于手术切除EGFR突变NSCLC的辅助治疗[I,A]。

几项III期临床试验评估了第一代EGFR TKIs（厄洛替尼和吉非替尼）治疗EGFR突变型肺癌，未能证明显著的生存获益。例如，III期RADIANT研究了2年厄洛替尼辅助治疗的作用，显示EGFR突变阳性亚组的DFS获益，但无统计学意义(HR, 0.61;P=0.039)。此外，三项不同的随机III期研究评估了吉非替尼在常见EGFR突变术后的NSCLC患者中作用：CTONG-1104、IMPACT和BR.19。其中BR.19试验被过早关闭，而另外两项研究显示了相似的趋势，OS无任何差异，且TKI给药结束约2年后，DFS获益优势消失。

Q3：对于完全切除的EGFR突变NSCLC患者，应如何随访？

共识推荐：应参照目前ESMO指南对早期NSCLC患者进行随访。考虑到EGFR突变NSCLC患者发生CNS转移的风险更高，随访期间应每6个月进行一次脑成像（首选MRI）[I,A]。

Q4：手术切除的IB–IIIA 期、EGFR突变NSCLC患者是否应接受辅助化疗？

共识推荐：不论是否加入EGFR TKI，对于手术切除的IB-III期（第7版TNM分期）EGFR突变、且PS较好NSCLC患者，强烈推荐使用辅助化疗。辅助化疗可考虑用于高危、切缘阴性且PS较好的IB期患者（第7版AJCC分期）[I,A]。

根据许多随机试验和meta分析的高水平证据，IB-III期（第7版TNM分期）NSCLC的辅助化疗被认为是一种标准治疗方案。

Q5：对于不符合ADAURA研究入组标准的EGFR突变早期NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗的作用如何？

共识推荐：对于这部分人群暂无研究数据。根据ADAURA研究推测，对于肺叶不完全切除或有残余病灶，包括适合放疗的EGFR突变NSCLC患者，可考虑应用奥希替尼辅助治疗。对于EGFR罕见突变患者，需要进行个体化治疗[II,A]。

 

在ADAURA试验中，根据研究方案，只有接受肺叶切除术或全肺切除术的患者被纳入，奥希替尼辅助治疗可能适用于所有接受肺癌根治性手术的患者。考虑到镜下(R1)或肉眼(R2)切除切缘阳性的患者存在高风险或复发，可考虑对IB-IIIA期患者使用奥希替尼辅助治疗。

相反，对于切除时临床分期为IA1-3期（第8期TNM;T≤1~3cm）（未纳入ADAURA试验）的患者，不适合使用奥希替尼辅助治疗。事实上，在ADAURA试验中，与辅助治疗的II-IIIA期患者相比，切除时为IB期的患者获得的获益显著降低。

对于携带EGFR罕见敏感突变的患者，应根据不同的突变类型评估是否选择奥希替尼作为辅助治疗。事实上，基于转移患者的数据，奥希替尼可以作为携带部分罕见突变患者的辅助治疗，包括p.L861Q，p.S7681，p.G719X，p.L747P和复杂突变，以及常见突变（19del或p.L858R）的共突变。另外，对于携带单独E709X突变或与其它罕见突变共突变，和S768I与其它罕见突变共突变的患者，基于目前的疗效数据，不推荐使用奥希替尼。

Q6: 对于符合ADAURA入组标准但需要关注临床耐受性的已切除EGFR突变早期NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗的作用如何？

共识推荐：对于基本符合奥希替尼辅助治疗条件，包括EGFR基因型、手术切除和病理分期（ADAURA入组标准），但需关注临床耐受性的患者，如老年、间质性肺炎等并发症、术后未完全恢复、ECOG PS≥2、心脏损伤或恶性肿瘤疾病史的患者，应依据个人情况考虑使用奥希替尼辅助治疗。应尽力减少并发症的发生并进行额外的安全监测，应考虑平衡不良事件个体风险与DFS获益/未知OS获益[II,C]。

Q7：对于未接受手术而接受立体定向放疗（SBRT）EGFR突变早期NSCLC患者，EGFR TKI的作用如何？

共识推荐：目前不推荐SBRT序贯或同步奥希替尼治疗EGFR突变早期NSCLC患者[III,C]。

使用SBRT治疗T1/T2-N0-M0 NSCLC仍然是一种重要的治疗选择，特别是对于医学上不能手术的NSCLC患者、手术并发症风险高的患者以及不同意手术的患者。目前，未查找到已发表的研究评估EGFR TKI对经SBRT根治的EGFR突变NSCLC预后的影响，因此不建议接受根治性SBRT的患者使用EGFR TKI。

Q8：对于可手术或临界可切除（例如T3/T4）EGFR突变IA-IIIA期NSCLC患者，EGFR TKI新辅助治疗的作用如何？

共识推荐：目前尚无数据支持：EGFR TKI新辅助治疗用于可手术切除或临界可切除早期NSCLC患者[II,C]。

Q9：EGFR突变不可手术的III期NSCLC患者接受根治性放化疗后，免疫检查点抑制剂巩固治疗的作用如何？

共识推荐：在EGFR突变患者中，不推荐根治性放化疗后使用免疫检查点抑制剂[I,C]。

 

由于PACIFIC试验结果的发表，2017年II期不能手术患者的规范化管理发生了变化。该试验比较了度伐利尤单抗与安慰剂在不可切除的III期非小细胞肺癌患者中的疗效，这些患者同步放化疗后无疾病进展。最近更新的结果证实，度伐利尤单抗组与安慰剂组相比，PFS和OS得到显著和持久的改善，4年OS率为49.6% vs 36.3%，4年PFS率为35.3% vs 19.5%。

然而，PACIFIC试验没有评估基于生物标志物(如EGFR突变状态)的临床结果。据报道，在该研究中，43例EGFR突变患者PFS或OS受益较低[PFS-HR 0.84 (95% CI: 0.40–1.75)；OS-HR 0.97 (95% CI: 0.40–2.33)]。当然，这只是一个探索性分析且规模较小，无法得出明确的结论。

 

此外，在PACIFIC试验的一项回顾性分析中，PD-L1表达<1%的患者使用度伐利尤单抗不能获得生存益处，而携带致癌驱动突变的患者更有可能检测出PD-L1低表达。另一项小型多机构回顾性分析对37例EGFR突变患者进行放化疗联合或不联合度伐利尤单抗巩固治疗，结果显示两组间无进展生存期无显著差异，且接受度伐利尤单抗治疗的患者出现严重免疫相关不良事件的发生率较高。

Q10：在EGFR突变不可手术III期NSCLC患者中，放疗前、放疗后、放疗时，使用EGFR TKI的作用如何？

共识推荐：目前不推荐在EGFR突变不可手术III期NSCLC患者放疗前、后和放疗时使用EGFR TKI[III,C]。

回顾性数据表明，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变的III期NSCLC患者经同步放化疗治疗后，显示出较好的局部控制，但远端控制较差。基于这些数据，研究者推测是否可以添加EGFR TKI以增强疗效。然而，到目前为止，还没有证据显示在放疗前、放疗后或放疗时添加EGFRTKIs对患者的预后有好处。

Q11：EGFR突变患者接受奥希替尼辅助治疗期间或结束后出现疾病复发时的最佳治疗方案是什么？

共识推荐：目前前瞻性研究数据有限。有数据显示，奥希替尼辅助治疗结束后若出现疾病复发，再接受奥希替尼治疗很可能有效，因此推荐再次使用奥希替尼。但是，若辅助治疗期间出现疾病复发，推荐停止使用奥希替尼，并对复发病灶再次进行组织活检，以指导下一步治疗方案。活检可能揭示奥希替尼耐药机制，局部消融疗法可以考虑用于寡转移复发病灶[I,A]。

再次活检中两个最可能的发现是获得性MET扩增（可以用EGFR和METTKI联合治疗）和SCLC转化（可以用卡铂和依托泊苷治疗）。但注意，SCLC转化只能通过组织活检来检测，而不能通过液体活检来检测。