本文就一例反复发生支架内血栓的患 者的药物治疗进行讨论，探讨药物基因组学因素在 ST 治疗中的作用和地位，为临床合理用药提供参考。
王梓凝丨生物探索
病史摘要
患者男性，77 岁，身高 156cm，体重 58kg，主因“间断胸闷 10 年，加重 3 个月”于 7 月 21 日入院。
现病史 ： 患者 10 年前无明显诱因于静息时出现胸闷，伴心悸大汗，濒死感，至我院 ECG 示 I、avL 异常 Q 波，II 导 T 波倒置，V2-V4 导联 ST 段压低 0.1-0.2mv，cTnI 升高， 诊断为“急性高侧壁心肌梗死”。
冠脉造影（Coronary angiography, CAG）示 LM 开口狭窄 30~40%，LAD 弥漫粥样硬化，近段 20%狭窄，远端肌桥，收缩时受压 90%，远端 1cm 处 狭窄 40%，大 D1 近段 90%狭窄。予以 PD 支架 1 枚（Amgpico 2.25*8mm）介入治疗；术后 2 个月后步行中再次出现类似症状，再次 CAG 示原支架处再狭窄，次全闭塞，再次予以支架一枚（Cypher 2.5*18mm）；术后间断行走时出现胸闷，服用硝酸甘油半分钟可缓解。
8 年前因结膜充血自行停用阿司匹林和氯吡格雷，后再次因行走发胸痛，CAG 示大 D1 原支架 闭塞，考虑血栓形成，予以 LAD-D 支架一枚（Sprinter 2.5*15mm），dLAD 支架一枚（Excel 2.5*14mm），术后规律冠心病二级预防；7 年余前饭后再次出现胸闷，伴左臂、后背压迫感， 服用硝酸甘油半分钟缓解，CAG 示 LAD 远端原支架内完全闭塞，血栓形成，D1 原支架内 通畅，予 dLAD PTCA 治疗，后规律冠心病二级预防，未再有胸闷胸痛症状发生；1 年多前 因肌酸激酶升高至 385IU/L，CK-MB 升高至 7.2ng/ml 停用他汀类药物。
3 个月前睡眠中出 现胸闷憋醒症状，自服硝酸甘油后半分钟症状缓解，2 天前再发类似症状后至我院急诊，ECG 示 V2-V6 导联 T 波低平倒置，CK 528IU/L，CK-MB 8.4ng/ml，cTnI0.01ng/ml。
既往史 ： 喘憋伴咳嗽咳痰 10 年余，诊断重度阻塞性病变 1 年余，既往曾经使用沙美 特罗替卡松治疗，后自行停用药物，否认高血压、糖尿病、肾病病史，否认药物、食物及其他过敏史。
体格检查：T36.8℃ ，P96 次/分，R18 次/分，BP115/60mmHg （左上肢=右上肢）， 全身黏膜无出血点。心律齐，P2＞A2，双肺呼吸音清，可闻及散在哮鸣音，右下肺可闻及 少量湿罗音，双下肢无水肿。余无明显异常。
辅助检查： 见现病史
临床诊断：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病 陈旧性心肌梗死 PCI 术后 心功能 II 级；2. 慢性阻塞性肺病
治疗过程： 患者入院后 ECG 无动态改变，予以阿司匹林 100mg 联合氯吡格雷 75mg双联抗血小板治疗，依诺肝素 0.2ml Qth 抗凝三天，完善冠脉 CTA 示 LAD 中远段管壁增厚， 管腔重度狭窄 70~80%，LAD 远段支架内对比剂充盈不佳，D1 管腔重度狭窄可能，LCX、 RCA、PDA 和 PLA 未见明显狭窄，予以血小板功能检测示血小板聚集率（ADP） 57.57%，（Ara）14.31%。
氯吡格雷代谢相关基因显示患者为 CYP2C19*2/*3，调整为替格瑞洛 90mg bid 抗血小板治疗 8 天后，复查血小板聚集率（ADP）36.91%，再次 CAG 对 LAD 远端 PTCA 治疗，术后继续冠心病二级预防治疗，患者未诉明显不适予以出院，出院后 9 个月予以患者电话随访，患者目前使用阿司匹林 100mg 联合替格瑞洛 45mg bid 双联抗血小板治疗，未诉出血事件及心血管事件。
分析与讨论
明确支架内血栓形成的定义如下：血管造影或取组织（在血管造影时行取栓术取材）检查证实在支架内部或支架近侧或远侧 5mm 段内形成血栓，伴或不伴血管堵塞，且伴有血管造影后 48 小时以内出现的静息时缺血症状急性发作或 ECG 显示急性缺血或心脏生物标记物出现典型的升高和下降。患者十年来发生五次冠脉相关事件，根据 CAG 结果明确支架内生成血栓，其中三次进行了支架的介入治疗，最近两次进行了 PTCA 治疗后仍有冠心病不稳定心绞痛事件，应考虑患者反复支架内血栓事件明确，对于 ST 的原因和治疗，分析如下：
支架内血栓的发生类型
依据美国学术研究协会（Academic Research Consortium, ARC）的标准，根据冠脉造影及临床表现，可分为明确的 ST、拟诊的 ST 和疑诊的 ST[5]。患者发生心血管事件后，均有CAG 提示支架内血栓，因此可考虑明确的 ST 发生证据充足；根据发生时间可分为急性 ST、亚急性 ST、晚期 ST（术后 30 日-1 年）和极晚期 ST（术后 1 年以上），患者最快一次发生在首次术后 2 个月，最久一次间隔为 5 年，因此可考虑患者反复支架内 ST 为晚期和极晚期ST 为主。
支架内血栓的影响因素
ST 的发生考虑为多因素共同作用，含支架相关因素（DES 较 BMS 的 ST 发生死亡率高）、患者相关因素、技术相关因素（如支架选择过小，与血管壁贴合程度差）和药物治疗因素。其中，对推荐所用的双联抗血小板治疗的依从性差可能是支架内血栓形成的主要原因。
此外，氯吡格雷抵抗可能是重要的促进因素[6-8]，对于血小板功能检测显示对氯吡格雷无反应或具有该类药物遗传易感性的患者，发生支架内血栓后需要考虑更换抗血小板的治疗方案，尤其对于服用氯吡格雷治疗期间发生的支架内血栓形成，支架内血栓形成复发的风险可能增加。
因此，对于该患者应首先考虑自身用药依从性的评估，再考虑患者本身对于抗血小板药物治疗的易感性以及其他冠心病二级预防治疗的合理程度。该患者初次 ST 发生在支架术后两个月，仍在双联抗血小板治疗（Dual anti-platelet therapy, DAPT）中，应评估患者首次术后用药的依从性[9,10]，以及合并用药对于抗血小板药物与 DAPT 的相互作用。该患者依从性一般，曾经因眼结膜充血自行停用 DAPT，停药后再次发生心血管事件，应将药物依从性因素作为第二次 ST 发生的原因之一。
支架内血栓的治疗和管理
对于支架内血栓的管理，主要分为规范抗血小板治疗、支架技术改进、合理临床决策的制定以及患者的优化管理。
目前指南不推荐对患者进行常规的基因检测和血小板功能检测， 但在确认患者遵医嘱服用药物及其他因素仍不能解释 ST 的发生时，可考虑进行检测明确原因，对于氯吡格雷代谢基因功能缺陷（Lost of Function, LoF）携带 CYP2C19*2 或*3 的患者， 可能提示氯吡格雷活化代谢不良，血小板导致的心血管事件发生风险增高，可以考虑增加氯吡格雷剂量或者替代氯吡格雷。
在替代氯吡格雷（如使用普拉格雷或者替格瑞洛）或增加氯 吡格雷剂量需要评估出血的风险增加程度，无论如何，在 ST 发生时，应马上进行双联抗血小板治疗，除联合阿司匹林外，普拉格雷或替格瑞洛的双联抗血小板治疗应至少 1 年，如能 够耐受治疗，应尽量延长治疗时间。该患者在本次入院时已经发生 5 次支架内血栓事件，血小板聚集率 ADP57.57%，提示氯吡格雷药效学不达标，予以氯吡格雷代谢相关基因检测结 果示 CYP2C19*2/*3，提示氯吡格雷可能代谢活化效果不佳，应高度考虑是导致患者反复支架内血栓的主要原因。
患者既往未合并主要出血风险疾病，发生的出血事件为眼结膜出血，同时考虑血栓风险较高，因此药师建议如无禁忌换用不经过 CYP2C19 活化代谢的替格瑞洛，剂量为 90mg bid。
患者转归与药师作用
患者换用替格瑞洛 8 天后复查血小板功能示聚集率（ADP）36.91%，较使用氯吡格雷时具有明显改善，再次 CAG 对 LAD 远端 PTCA 治疗后继续冠心病二级预防治疗，对患者及家属进行抗血小板药物及他汀类药物应用的必要性进行教育，术后 9 个月电话随访患者仍联合 DAPT 治疗，未诉出血事件及心血管事件。
本次病例中，药师积极介入，通过分析和寻找患者反复 ST 发生的可能原因，考虑主要与患者氯吡格雷代谢活化不足有关，因患者高龄、血栓负荷较重，药师为期制定新的治疗方案，建议给予患者替格瑞洛，保障患者抗凝治疗安全。
小 结
支架内血栓是 PCI 术后严重并发症之一，对于明确该类疾病的患者，应规范化抗血小板治疗以及进行患者的优化管理，对于具有明确氯吡格雷效果不良的患者，应考虑患者的出血和血栓风险，权衡利弊，选择适宜的抗血小板策略。药师需要加强对患者本人和家属的用药教育，包含对于患者介入治疗后用药必要性的教育等尤为重要。本文通过对一例反复支架内血栓的抗血小板药物治疗过程和药物选择进行分析，分析抗血小板治疗效果不佳的原因，为患者制定个体化的治疗方案，并进行相应的用药指导，体现了临床药师的价值。
END
诚挚邀稿
联系客服
