今日，FDA批准Pembrolizumab用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的小细胞肺癌（SCLC），SCLC再添一项获批的免疫方案，靶向进展在2019ASCO捷报频传，SCLC免疫靶向发展势头强劲。
FDA更新的K药获批治疗SCLC
KEYNOTE-158
K药的获批基于一项2期研究KEYNOTE-158和一项1b期研究KEYNOTE-028。KEYNOTE-158试验研究纳入了包括小细胞肺癌在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予派姆单抗200mg静脉注射，每3周一次，时间为2年。最终结果分析：107例患者平均随访9.3个月后,K药治疗的疾病缓解率（ORR）为18.7%，其中3例完全缓解(CRs)，17例部分缓解(PRs)，12例疾病稳定，62例疾病进展。
疾病控制率为30%；中位无进展生存时间（PFS）为2.0个月，中位总生存时间（OS）为8.7个月；在PD-L1表达阳性的人群中，ORR达到35.7%，而阴性人群中为6.0%。PFS分别为2.1个月和1.9个月。尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。
不良反应方面，60%的患者发生了不良反应,10%的患者主要表现为疲劳(14%)、瘙痒(12%)、甲状腺功能减退(12%)、食欲下降(10%),和恶心(10%)。安全性尚可。
KEYNOTE-028
KEYNOTE-028是一项多队列、非随机、Ib期“篮子”研究，在横跨20种不同类型肿瘤、超过450例PD-L1阳性实体瘤患者中开展，评估了Keytruda单药疗法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。SCLC队列入组24例既往已过度预治疗的晚期SCLC患者。数据显示，该队列ORR为33.3%（n=8/24），CR为4.2%（1例），PR为29.2%（7例）。1例患者病情稳定，13例患者病情进展。缓解具有持久性，中位DoR为19.4个月。此外，中位PFS为1.9个月（PFS率：6个月28.6%，12个月23.8%）。中位OS为9.7个月（OS率：6个月66.0%，12个月37.7%）。
IMpower 133
Pembrolizumab不是第一个获批用于SCLCL的免疫药物。2019年3月19日，FDA批准阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗晚期小细胞肺癌。
这项批准基于在2018 WCLC报道的IMpower133研究数据，III期、随机、双盲试验对比了T阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。试验共纳入403例未经治患者，按照1：1分组，分别接受4周期（21天为1周期）的EP方案，联合阿特珠单抗（1200mg/周期）或安慰剂。让人注意的是，atezolizumab组中有17例(8%)脑转移患者和77例(38%)肝转移患者; 安慰剂组有9%的脑转移患者和36%的肝转移患者。
试验结果显示，51.7%的atezolizumab组患者及66.3%的安慰剂组患者已经死亡。atezolizumab组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3m vs 10.3m），P=0.007。在1年OS率方面，atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%。
atezolizumab组的中位PFS较安慰剂组延长了0.9月（5.2m vs 4.3m），P=0.02。阿特珠单抗组的6个月PFS率较安慰剂组更高(30.9% vs. 22.4%)，12个月PFS率(12.6% vs. 5.4%)更是增加了一倍以上。
不过两组患者的ORR(60.2%vs64.4%)和中位DoR(4.2个月vs3.9个月)没有显著差异。
安全性方面，两组治疗相关不良反应（AEs）发生率为atezolizumab组94.9%，安慰剂组92.3%。常见≥3级AEs为中性粒细胞减少及贫血。治疗相关死亡率两组各为1.5%（3例）。免疫相关AEs为atezolizumab组39.9%，安慰剂组24.5%，以皮疹及甲减最常见。总体来说，atezolizumab联合EP化疗的患者耐受性良好。
LUNGevity基金会总裁兼首席执行官Andrea Ferris说:”小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌，在过去20年的治疗进展有限，今天对Tecentriq的批准是小细胞肺癌研究进展的重要一步，确保了不同类型肺癌患者都能获得有效的新疗法”
Checkmate-032
2018年，FDA批准opdivo（nivolumab,O药）三线治疗铂类化疗后进展的、至少用过一种其他疗法的转移性小细胞肺癌患者，该批准是基于I/II期的Checkmate-032临床试验结果。这一批准是小细胞肺癌苦等20年的新药物的批准，O药也因此成为SCLC近20年来的首款药物，也是唯一一款免疫药，具有里程碑式的意义！
这项试验的109例小细胞肺癌患者在接受nivolumab治疗后，有13名患者疾病得到缓解，总体缓解率ORR为12%。其中，12人部分缓解，1人完全缓解，疗效持续的中位时间DoR为17.9个月。基于此，FDA正式批准O药后续治疗小细胞肺癌。
Checkmate032亚组分析
如上所述，免疫治疗在小细胞肺癌的一线和后线治疗奠定了基础，下一步就是如何提高免疫治疗的疗效。Checkmate032研究将小细胞肺癌的TMB指标提出来，发现高突变负荷小细胞肺癌能够获得高应答率。
Checkmate032研究是一项开放性的I/II临床研究，评估opdivo单药或与ipi联合治疗晚期实体瘤的疗效。小细胞肺癌属于其中的一部分。研究将小细胞肺癌患者按基因突变负荷TMB高低分为中低高三组，每组分别进行nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg联合治疗或 3 mg/kg nivolumab单药治疗。
Checkmate032研究首次将TMB肿瘤突变负荷应用到小细胞肺癌中进行疗效预测，且最终结果显示，nivolumab+ipilimumab治疗复发的高TMB小细胞肺癌患者，有效率高达46%！Opdivo单药治疗此类患者有效率达到21%，无论在免疫联合治疗组还是单药组，高突变负荷的人群都展现出较高的有效率和长期生存率，为免疫治疗一直处于无感状态的小细胞肺癌寻找到优化最合适人群的方法。
lurbinectedin
免疫治疗在SCLC开疆扩土，靶向治疗在2019ASCO大会也有不少报道，最引人注目的当属lurbinectedin。
Lurbinectedin 是PharmaMar公司研发的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶II的抑制剂，该药以1期漂亮的数据于去年获得了FDA孤儿药认定，用于二线治疗SCLC。Lubrinectedin的作用机理是：能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，抑制RMG1和RMG2，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。
大会上公布了 lurbinectedin 单药二线治疗复发小细胞肺癌II期篮子研究的结果。该研究为多中心的单臂研究，共纳入了105例一线化疗后疾病进展的广泛期SCLC患者，之前接受过1线化疗或者免疫治疗，脑转移排除， 入组的患者接受lurbinectedin 单药（3.2mg/m2,1h,每3周一次）治疗。
结果显示，全部患者ORR为35.2%，疾病控制率为68.6%，中位应答持续时间（DoR）5.3个月，中位PFS 3.9个月，中位OS 9.3个月；
安全性方面，3-4级的不良事件主要包括中性白细胞增多发生率22.9%，粒细胞减少性发热4.8%，贫血6.7%，血小板减少4.8%。
按中位无化疗间隔时间(CTFI)进行亚组分层分析：
敏感型SCLC患者（定义为CTFI≥90天）的ORR为45%，疾病控制率81.7%，中位DoR为6.2个月，中位PFS 4.6个月，中位OS 11.9个月；
耐药型SCLC患者（定义为CTFI<90天）的ORR为22.2%，疾病控制率51.1%，中位DoR 4.7个月，中位PFS 2.6个月，中位生存期5.0个月。
分割线
小细胞肺癌免疫靶向研究蓬勃发展，期待更多的新药上市。基于刚上市新药的高额费用，国际指南也推荐患者积极参与新药的临床研究。本平台目前也对接了小细胞肺癌的临床试验，有靶向药物试验、免疫药物试验，成功入组的患者可以免费用药至疾病进展，有意向的患者可以联系文末的管理员。
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