（作者：奇点糕 来源：奇点网）
说起PD-1抗体和CTLA-4抗体想必你一定不会陌生。
因为，2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allison和日本科学家Tasuku Honjo，他们的获奖原因正是由于“发现免疫检查点抑制癌症疗法”[1]。其中，James P. Allison的贡献在于对CTLA-4的研究，Tasuku Honjo的贡献在于对PD-1的研究。
▲ CTLA-4抗体和PD-1抗体治疗癌症获得2018年诺奖（诺贝尔奖官网）
实际上，CTLA-4和PD-1都是1990年左右被科学家发现的[2，3]，虽然从靶点发现到对应的第一个抗体药物ipilimumab和nivolumab获批上市，花了20年左右的时间，但是从投入临床使用，到改写抗癌史，这对组合则仅仅用了几年的时间而已。
在CTLA-4单抗ipilimumab出现之前，全球晚期黑色素瘤患者应用化疗的中位总生存期大约为8-10个月，5年生存率仅为10%[4]。根据2013年欧洲癌症大会（ECC2013）发布的结果，该CTLA-4单抗可以让患者的10年生存率获得明显提升[5]。
而在今年的AACR年会上，17所研究机构联合发布了迄今为止规模最大、随访时间最长的PD-1抗体治疗研究[6]。接受nivolumab二线治疗的NSCLC患者，4年总体生存率为14%。而在这之前，这部分患者5年生存率只有5%左右[7]。
▲ megacurve超级曲线[6]
那么当PD-1抗体和CTLA-4抗体联合时，是否能协同作用以实现“1+1>2”？
虽然CTLA-4抗体和PD-1抗体同为免疫检查点抑制剂，但它们作用机制其实并不相同，甚至可以说是互补的[8]，这为两者的联合使用奠定了理论基础。
首先从表达的部位来看，CTLA-4及其配体B7分子主要表达在免疫细胞上，提示CTLA-4通路的作用主要发生在淋巴结部位。而PD-1的配体PD-L1和PD-L2表达相对比较广泛，除了免疫细胞外，还有大量外周组织和肿瘤细胞表达PD-L1。也就是说除了在淋巴结部位的作用外，PD-1通路更多的是在外周发挥T细胞调节作用。
▲ PD-1抗体和CTLA-4抗体的作用机制并不相同[8]
此外，CTLA-4抗体主要作用于T细胞发育的早期，与起始T细胞表面上的CTLA-4结合后，可解除抗原呈递细胞对T细胞的抑制，间接促进T细胞的活化和增殖。不仅如此，CTLA-4抗体还可解除抑制调节T细胞对T细胞活化和增殖的抑制作用。也就是说，CTLA-4抗体，可以从源头上增加外周循环中的活化T细胞，通过这些方式增强免疫系统的抗癌能力。
而PD-1抗体则主要在T细胞的效应阶段起作用。T细胞活化之后，会表达PD-1，而肿瘤为了避免被T细胞识别，就会表达PD-L1，因此T细胞进入肿瘤之后，抗癌活性往往被抑制。也就是在这个时候，PD-1抗体阻断PD-L1与PD-1的结合，释放被肿瘤抑制的抗癌能力。此外，B细胞和其他骨髓细胞也会受到PD-1抗体的影响，增强抗癌作用。
▲ CTLA-4抗体和PD-1抗体优势互补
除了上述 “空间”和“时间”上的不同机制以外，PD-1抗体和CTLA-4抗体还针对肿瘤浸润T细胞中的不同亚型。其中，PD-1抗体主要影响肿瘤浸润耗竭样CD8+ T细胞，而CTLA-4抗体除此之外还能引导ICOS+ Th1型CD4 T细胞的扩增——2017年James Allison带领团队进一步证实了抗CTLA-4和抗PD-1疗法两者不同的作用机制，为这两者联合使用再添有力证据，该项研究成果发表于当年的《细胞》杂志上[9]。
众所周知，肺癌是全球高发癌症，在免疫治疗出现以前，晚期肺癌药物治疗的可以说是被化疗所垄断。虽说化疗是一种重要的抗癌手段，但是它带来的副作用，也让患者生畏。
在尽可能减少化疗在非小细胞肺癌一线治疗使用的道路上，已有一些标志性研究为免疫单药（PD-1/PD-L1）或双免疫联合治疗（PD-1/PD-L1+CTLA-4 ）较传统化疗的安全性和疗效做出了探索。
2016年，FDA首次批准了PD-1单药一线治疗方案作为PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者的治疗选择。但在临床实践中，有专家提出免疫单药一线治疗NSCLC可能还面临着下列挑战：由于临床实践中真正PD-L1高表达的患者较少，是否能有更多的患者能从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益？比如，PD-L1水平在1%~49%之间的患者能否从PD-1单药治疗中获益？
在目前进行的探索性分析中初步显示，在PD-L1水平在1%~49%之间的人群中，PD-1单药相较化疗在总体存活率方面没有明显改善。由此推断，如果仅仅以PD-L1为标志物，就说IO单药是PD-L1水平低于50％的患者的合适治疗选择，就需要谨慎了[10]。
可以看到，单药免疫治疗之路并非坦途——生存是否能进一步提高？获益人群能否趋向更广？正因为如此，双免疫治疗方案的实现让人充满期待。而其中过程，也颇有一番曲折。
去年PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的Ⅲ期临床MYSTIC研究，未能观察到相较于化疗能获得总生存期的获益[11]，似乎为这一组合疗法蒙上了一层阴影。但近日公布的CheckMate 227研究则不负众望，再度验证了PD-1和CTLA-4抗体这对“黄金搭档”的威力。
CheckMate 227是首个同时在一个研究中探索双免疫检查点抑制剂不同联合方案治疗肺癌的效果，也是肿瘤免疫治疗领域第一个同时探索多个生物标志物的大规模、开放、性随机Ⅲ期临床试验。
在1a研究中，一共入组了1189例PD-L1≥1%的患者，目的是对比IO + IO方案 （PD-1+CTLA-4）与铂类双联化疗，以及PD-1单药或联合化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。
为了探索IO+IO能否让不表达PD-L1的患者获益，研究人员还开展了1b研究，一共入组了550例PD-L1＜1%的患者，以评估与化疗相比，PD-1+CTLA-4方案以及PD-1联合化疗的疗效。
▲ 227的第1部分试验设计
研究的主要终点有两个，一个是PD-L1≥1%人群中PD-1联合CTLA-4方案对比化疗的总生存期获益情况；另一个是在所有检测了TMB的人群中，PD-1联合CTLA-4方案对比化疗的无进展生存期获益情况。
研究中关于TMB部分的数据去年已经发表 [12]，我们也有相关文章介绍过。而已于近日公布顶线数据Part 1a的结果[13]，则有望打开非小细胞肺癌治疗的新局面：PD-1抗体与低剂量CTLA-4抗体一线联合治疗PD-L1≥1%的非小细胞肺癌患者，相比于传统的化疗，能够给患者带去显著的总生存期获益。
这是双免疫检查点抑制剂联合治疗（IO+IO）首次在肺癌Ⅲ期临床研究中获得成功。目前，详细数据目前还没有公布，对于PD-L1＜50%的患者而言，总生存期究竟获益多少？会不会优于同类的其他疗法？期待能在今年晚些时候的医学大会上见分晓。
▲ CTLA-4抗体和PD-1抗体，一个松手刹，一个松脚刹（诺贝尔奖官网）
总的来说，双免疫联合治疗在晚期肺癌领域的首次成功，有希望使“一线无需化疗”的理念覆盖到“全人群”，并以此为患者后线再使用化疗作了“保底”。期待PD-1和CTLA-4这一对免疫治疗的“黄金组合”能自此真正惠及更多患者。
编辑神叨叨
后面的医学大会，我们会持续关注
参考资料：
[1].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/
[2].Brunet J, Denizot F, Luciani M, et al. A new member of the immunoglobulin superfamily—CTLA-4[J]. Nature, 1987, 328(6127): 267-270.
[3].Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.[J]. The EMBO Journal, 1992, 11(11): 3887-3895.
[4].Garbe C, Eigentler T K, Keilholz U, et al. Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects[J]. The oncologist, 2011, 16(1): 5-24.
[5].https://www.ecco-org.eu/Amsterdam2013/Global/News/ECC-2013-Press-Releases-EN/2013/09/Longest-follow-up-of-largest-number-of-melanoma-patients
[6].Julie Brahmer, Hossein Borghaei, et al. Long-term survival outcomes with Nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients: impact of early disease control and response [C].
[7].Noone A M, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD[J]. 2018.
[8].Buchbinder E I, Desai A M. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2016, 39(1): 98-106.
[9].Wei S C, Levine J H, Cogdill A P, et al. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade[J]. Cell, 2017, 170(6): 1120-1133.
[10].Egbert F Smit, Adrianus J de Langen. Pembrolizumab for all PD-L1-positive NSCLC[J]. The Lancet, 2019, 393(10183):1776-1778.
[11].https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/astrazeneca-provides-update-on-the-phase-iii-mystic-trial-of-imfinzi-and-tremelimumab-in-stage-iv-non-small-cell-lung-cancer16112018.html
[12].Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104.
[13].https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-announces-checkmate-227-part-1a-meets-co-primary-endpoint
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“IO+IO的胜利”
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