子宫内膜癌（EC）是女性最常见的生殖系统肿瘤之一，仅次于卵巢癌和宫颈癌，死亡率位列第三（每年近20万的新发病例）。EC的治疗方法主要包括手术、放疗、化疗和内分泌治疗，如果患者发生转移或者局部复发，上述的传统治疗方法疗效有限，预后比较差。
随着对子宫内膜癌分子机制研究的进展，以及靶向药物、免疫治疗药物的上市，给EC患者带来新的治疗希望。但这些新的靶向或免疫治疗药物对患者是否真的有效，就需要基因检测从分子层面检测肿瘤细胞的分子突变状态，来评估收益水平，做到真正的个体化用药。
分子分型辅助传统组织分型，明确病理诊断
传统的病例分型，是将子宫内膜癌分为I型和II型（雌激素依赖型和非雌激素依赖型），其中I型为子宫内膜样腺癌（EEC），多数为低级别肿瘤，如果从分子层面上看，基因突变常有PTEN失活、RAS和β-catenin信号通路相关突变。II型主要包括浆液性癌（SC）、透明细胞瘤（CCC）和癌肉瘤等，常见基因突变主要PIK3CA、TP53等。
但传统的组织分型有很大的局限性，不能很好地反映预后。如同样是I型患者，预后差别很大，有的患者对雌激素治疗不敏感，有些I型患者症状像II型的浆液性癌相似，这都给具体的治疗带来困难。
个别的基因分型也很难实现，因为目前没有发现亚型中存在特定的基因突变，而子宫内膜癌异质性比较高，因此需要全基因组测序来分析每个亚型的“集体”分子特征。
TCGA的基因组分型
癌症基因组图谱研究网络(TCGA)对373例子宫内膜癌患者病例进行了系统的基因组学和蛋白组学分析，其中包括低级别、高级别子宫内膜腺癌以及浆液性癌。根据基因组数据，将子宫内膜癌分为下图中的四种亚型：
POLE突变型：突变型，预后最好；
POLE的作用是参与DNA修复，修复在合成DNA中生成的错误，TCGA研究显示，6.4%的低级别和17.4%的高级子宫内膜样癌属于POLE突变亚型。由于POLE突变往往有很大的肿瘤突变负荷，会产生大量的肿瘤新抗原，所以POLE突变型可能更有利于诱发抗肿瘤免疫应答，此外，这个亚型对标准放化疗方案也比较敏感。因此POLE突变型无进展生存期最好。
微卫星不稳定型(MSI)：高不稳定型；
当错配修复基因（MMR）功能缺陷时，会出现微卫星高不稳定，这个类型的约占EC的30%，此外还存在PIK3CA、PTEN、ARID1A等基因突变。MSI-H亚型的患者有比较高的肿瘤突变负荷，可能对免疫治疗更加敏感。
低拷贝型(CN-low)：主要是子宫内膜样癌；
CN-L型中CTNNB1突变最常见，此外还有PTEN、PKI3CA、PIK3R1、ARID1A等基因突变，这种微卫星稳定、拷贝数低的类型，孕激素受体表达水平往往较高，可能对激素治疗反应灵敏。
高拷贝型(CN-high)：高度恶性
基因组分型预测免疫治疗效果
在以上四种分子亚型中，POLE突变型和微卫星高不稳定型（MSI-H）的肿瘤突变负荷比较高，这两种类型的患者更容易从PD-1/PD-L1药物中获益。有研究发现，POLE突变患者的肿瘤组织中浸润的CD4+、CD8+T细胞数量更多，而且淋巴细胞表面PD-1表达更高。根据全外显子测序结果显示，MMR功能缺陷的肿瘤体细胞突变更多，理论上产生的新抗原也更多，提示对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂更敏感。
2017年FDA批准了帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）用于MSI-H或MMR缺陷的实体瘤治疗，这是首次批准适应症是根据肿瘤分子特征，而不是组织来源，这代表分子分型在肿瘤精准治疗方面的重要作用，意味着利用肿瘤分子特征，而不是组织形态特征，进行个体化治疗的时代已经到来。
2018年美国FDA授予卫材的口服激酶抑制剂Lenvima（lenvatinib mesylate）和默沙东的抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab）组合突破性疗法认定，用于潜在治疗罹患晚期或转移性非微卫星不稳定性高（MSI-H）/精确错配修复（pMMR）子宫内膜癌（EC）的患者。
MSI-H和POLE突变有一个共同点，就是都提高了肿瘤突变负荷（TMB）。TMB被认为是有效的预测指标，代表肿瘤组织中基因外显子编码区每兆碱基发生的突变数目，这些突变的基因进行转录表达新的抗原，累积的突变数目越多，显示的抗原越强，在肿瘤微环境中，T细胞可识别杀伤的肿瘤细胞就越多，免疫治疗效果越好。
NGS（二代测序）可全面评估免疫药物疗效
二代测序可一次性检测肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）、POLE以及其他与免疫治疗正负相关的基因突变，更全面的检测子宫内膜癌患者肿瘤组织的突变状态，进行更精准的分子分型，将免疫治疗更敏感的患者筛选出来，使更多的子宫内膜癌患者能从免疫检查点抑制剂中获益。
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