结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均呈现出明显上升趋势。目前全球范围内获批上市的结直肠癌治疗药物主要包括化疗药物、靶向药物以及近几年兴起的免疫治疗药物。本文上篇将结合相关文献及数据库，对结直肠癌的治疗现状和靶点等进行简要介绍。
结直肠癌（CRC），是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，常被肠道炎症等良性疾病所掩盖，故部分患者发现时已为晚期，并常伴有一个甚至多个器官的远端转移。近年来，结直肠癌患病率逐年上升，人口老龄化以及不良的生活饮食习惯是主要诱因，抽烟、缺乏运动和肥胖也使得罹患结直肠癌的风险显著增加。分子生物学研究认识到，大肠中正常上皮细胞向恶性癌细胞转变大多由于组织学、表观遗传学或基因组学的改变所引起。结直肠癌约占全球每年新诊断癌症和癌症相关死亡的10%，它的发病率在女性和男性中分别排第二和第三。结直肠癌的发病率和死亡率在地理上有所不同，发达国家的发病率相对较高。预计到2035年，全球结直肠癌的新发病例将增加到250万例。我国结直肠癌的发病率和死亡率呈现上升趋势。2015中国癌症统计数据显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。手术是结直肠癌最主要的治疗手段。对于不可手术的转移性结直肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。已证实与最佳支持治疗比较，化疗能延长生存期并改善生活质量。奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶的联合化疗是晚期结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案。近十几年来，化疗联合靶向使mCRC的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及生活质量得到进一步改善，分子靶向治疗的出现使mCRC患者的总生存期由过去的6~12个月延长至将近30个月。目前国内外指南均推荐mCRC一线标准治疗为化疗联合靶向治疗。对于左半且RAS及BRAF野生型患者首选FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）或FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）联合抗EGFR治疗。其余患者建议化疗联合抗VEGF治疗。FIRE-3研究结果证实，在“可评价患者”中，FOLFIRI方案联合西妥昔单抗一线治疗的ORR达到72%；同时，CALGB80405研究显示FOLFIRI联合贝伐珠单抗OS可达35.2月，由此可见，化疗联合靶向药物在疗效上具有非常大的优势。EGFR抗体药物对于存在KRAS（突变率约为40%）和NRAS（突变率约为2%）激活突变的患者无效。将近半数的结直肠癌患者存在RAS突变，密码子12和13突变最常见。因此，在使用EGFR特异性抗体进行治疗之前必须检测肿瘤RAS基因的状态。目前晚期结肠癌不仅有一线二线治疗，还有三线甚至四线，如三线的瑞戈非尼、呋喹替尼等。从一线到后线，根据患者的肿瘤解剖部位、基因类型等因素，充分优化药物的使用对于晚期结直肠患者非常关键。据Integrity数据库（检索日期：2019年11月6日），图1展示了目前确证的结直肠癌的靶点通路图。箭头表示正面效果，破折号表示负面效果。灰色或浅色符号是未经验证的蛋白靶标（即处于不活跃的开发状态）。具有红色边框的粉色文本框表示已经确证过的基因靶标。紫色和粉色文本框分别代表胞外和胞内信号。绿色文本框表示相关疾病适应症。目前已批准用于结直肠癌治疗的靶向药物针对的靶点主要包括：血管内皮生长因子（VEGF）及血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）（图2）、程序性死亡分子（PD-1）和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。目前关于mCRC治疗的其他作用靶点包括原癌基因类表皮生长因子受体2（HER-2）、外显子正鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌性同源体B1（BRAF B1）、胰岛素样生长因子（IGF）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等，但其具体在mCRC中的作用机制及与其有关的靶向治疗药物目前尚在研究中。图2：在结直肠癌中已经获批的EGFR和VEGF靶向药及相关信号通路据Integrity数据库（检索日期：2019年11月6日），全球获批上市的结直肠癌治疗药物如表1所示。获批的小分子靶向药有2个：瑞戈非尼、呋喹替尼；获批的大分子靶向药有8个：西妥昔单抗、贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、帕尼单抗、纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗。VEGF是主要的促血管生成调节因子，通过与VEGFR的特异性结合来传导促血管生成信号，继而诱导肿瘤组织血管生成和肿瘤生长。有研究发现，结直肠癌组织中VEGF及其受体表达水平较正常结直肠组织显著升高。因此，以VEGF及其受体信号转导通路为作用靶点的血管生成抑制剂的开发和应用已成为肿瘤治疗的研究热点。贝伐珠单抗是重组的人源化IgG1单抗，其作用靶点为VEGF-A，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用，从而减少微血管的生长并抑制肿瘤细胞的转移。通过检测VEGFR的表达水平，可以预估贝伐珠单抗的用药敏感性。随机Ⅲ期临床AVF21087研究证实了将贝伐珠单抗加入IFL方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）的标准治疗中可使mCRC患者的生存得到明显改善。基于以上结果，FDA于2004年批准将贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案作为mCRC的一线治疗。随后，TREE、AVEX、MAX、TRIBE等多项研究证实，贝伐珠单抗联合FOLFOX、XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）、卡培他滨、FOLFIRI、FOLFOXIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）等化疗方案治疗mCRC患者可使PFS延长，这更加确定了贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶化疗方案在mCRC一线治疗中的作用。因此，美国国家癌症综合网络推荐将贝伐珠单抗联合奥沙利铂为基础的化疗方案作为mCRC的一线治疗。除此之外，贝伐珠单抗在二线治疗和维持治疗方面，也表现出明显的临床效果。有临床试验报道，应用包含贝伐珠单抗一线化疗方案治疗失败后，给予含有贝伐珠单抗的二线化疗方案仍可获得较单纯化疗更优的效果。阿柏西普是一种融合蛋白，由VEGF 1型和2型受体部分胞外区和人IgG1 Fc区融合而成，能与VEGF-A和胎盘生长因子（PlGF）结合，从而抑制其结合和激活VEGF受体。随机Ⅲ期临床VELOUR研究入组了经奥沙利铂为基础的化疗方案治疗失败的1226例mCRC患者，随机分为阿柏西普联合FOLFIRI治疗组和单纯FOLFIRI化疗组，比较两者的安全性及有效性，结果发现阿柏西普联合FOLFIRI治疗可明显改善mCRC患者的预后。基于上述结果，FDA建议，若mCRC患者对含奥沙利铂一线治疗方案耐药或治疗后病情进展者可考虑应用FOLFIRI联合阿柏西普的二线治疗方案。雷莫芦单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于VEGFR2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。目前获批的适应症包括晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。2015年美国临床肿瘤学会年会胃肠道专场报道了Ⅲ期RAISE试验，结果显示，较FOFIRI与安慰剂的二线治疗方案，采用雷莫芦单抗联合FOLFIRI治疗的mCRC患者PSF延长1.2个月，OS延长1.6个月。基于该结果，FDA批准雷莫卢单抗联合FOLFIRI方案用于治疗经包含贝伐珠单抗、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的一线方案治疗后进展的mCRC患者。瑞戈非尼是VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，是第一个证实的对生存有益的酪氨酸激酶抑制剂，可特异性与多个酪氨酸激酶靶点发生作用，从而抑制VEGFR活性，达到阻止肿瘤新生血管生成及抗肿瘤的目的。目前瑞戈非尼已经获批用于治疗mCRC、局部晚期无法手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）和肝癌。瑞戈非尼的临床疗效和安全性在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（CORRECT）中评估了760例先前治疗过的mCRC患者。主要疗效结果指标是OS；其他疗效结果指标包括PFS和总体肿瘤反应率。与安慰剂加最佳支持治疗（BSC）相比，向BSC中添加瑞戈非尼可使存活率在统计学上有显著改善。瑞戈非尼的中位OS为6.4个月，安慰剂为5.0个月。以亚洲人为研究对象的CONCUR试验也证实mCRC患者经标准治疗失败后可选择瑞格非尼进行治疗，治疗组与安慰剂组的OS分别为8.8个月和6.3个月。2012年，FDA批准瑞戈非尼用于治疗多线标准化疗方案治疗失败的mCRC患者。2017年，瑞戈非尼在中国正式获批上市，用于mCRC和GIST的治疗。呋喹替尼是喹唑啉类小分子血管生成抑制剂，主要作用靶点是VEGFR激酶家族（VEGFR1、2和3）。高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性。2014年12月，一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心的关键性临床Ⅲ期研究（FRESCO）在中国启动。该研究于2017年1月结束，研究共入组416名患者，其中404名患者完成了试验。研究成功地达到了预设的全部终点（OS为主要终点，PFS、ORR为次要终点）。呋喹替尼组患者的mOS、mPFS分别为9.3个月与3.7个月，而安慰剂组患者的mOS、mPFS分别为6.6个月与1.8个月；此外，呋喹替尼组ORR和DCR（疾病控制率）显著高于对照组（4.7%、62.2%vs 0%、12.3%），降低疾病进展风险74%。2018年9月，NMPA批准呋喹替尼胶囊上市，用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。值得一提的是，呋喹替尼胶囊为境内外均未上市的创新药，是由中国本土企业自主研制的、具有完全知识产权的新型靶向抗肿瘤药物。EGFR是一种酪氨酸激酶受体，与EGF和转化生长因子α结合后激活细胞核内激酶并引发下游信号通路，从而影响细胞的增殖、凋亡和细胞周围血管的形成。EGFR通路的异常活化可使细胞生长特性发生改变，抑制肿瘤细胞凋亡。有文献报道，包含结肠癌的多种恶性肿瘤组织中均见EGFR呈高水平表达，且与肿瘤进展及对放化疗的敏感性等密切相关。西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的EGFR，并竞争性抑制EGF及其它配体（如转化生长因子α）与该受体的结合。该药批准的适应症为结直肠癌和头颈癌。Ⅲ期临床CRYSTAL研究作为首次证实西妥昔单抗靶向治疗作用的大型临床研究，对比了西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗与单纯FOLFIRI化疗一线治疗mCRC的疗效，共纳入1198例表达EGFR的mCRC患者，并随机分成两组。对该试验患者的KRAS突变情况进行回顾性分析发现，在KRAS野生型患者中，西妥昔单抗与FOLFIRI联用组与FOLFIRI组相比，中位PFS分别为8.9个月和8.1个月；中位OS分别为19.6个月和18.5个月，ORR分别为46%和38%。2004年，FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合用于治疗对伊立替康耐药且表达EGFR的mCRC患者，或西妥昔单抗单独用于治疗对伊立替康无法耐受的患者。帕尼单抗是一种全人源IgG2κ型单克隆抗体，能与正常细胞和肿瘤细胞上的EGFR特异性结合，从而竞争性抑制EGFR与其配体的结合。2006年，FDA批准帕尼单抗联合FOLFOX应用于mCRC的二、三线治疗。PRIME研究显示，帕尼单抗联合FOLFOX化疗可使KRAS野生型mCRC患者的中位OS较单独FOLFOX化疗者延长4.2个月，中位PFS则延长1.6个月。抗肿瘤免疫治疗药物包括靶向PD-1/PD-L1的抗体蛋白和靶向CTLA-4的抗体蛋白等。目前FDA批准上市的治疗CRC的免疫检查点抑制剂有3个，分别为百时美施贵宝的伊匹单抗、纳武单抗以及默沙东的派姆单抗。2017年5月，FDA批准派姆单抗治疗带有微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，瘤种覆盖CRC、小细胞肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤。在随后的的8月份，纳武单抗在结直肠癌领域的疗效也获得了FDA的认可，获批用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的MSI-H或dMMR的转移性CRC成人或儿童患者（≥12岁）的治疗。2018年7月，FDA批准伊匹单抗联合纳武单抗用于既往治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌。越来越多的证据表明，CRC不是单一的疾病类型，而是由一系列基因改变组成的分子异构疾病。最常见的突变基因包括APC、CTNNB1、KRAS、BRAF、SMAD4、TGFBR2、TP53、PIK3CA、ARID1A、SOX9、FAM123B以及ERBB2，这些基因的突变不仅可以干扰关键信号通路的功能（如WNT/β-catenin、EGF-MAPK、PI3K、TGFβ等），也会引起细胞功能的失调（如DNA修复和细胞的增殖）。通常CRC最先引发基因突变的是WNT信号通路异常，接着引起RAS-RAF-MAPK、TGFβ以及PI3K-AKT等其它信号通路的失调从而导致癌症的进展。癌症基因图谱和其它基因组学项目的进展，使CRC中越来越多的基因突变信息被确证，为潜在新型药物作用靶点及生物标志物的发现提供了依据，给更多亚型的CRC患者的药物治疗带来希望。基于生物标志物的靶向药物研发是目前CRC治疗药物开发的重点，包括治疗CRC的新型分子靶向疗法及其联合应用：MEK1/2抑制剂Selumetinib与阿法替尼（获批治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂）联用，针对KRAS突变、PIK3CA野生型CRC患者的早期随机临床试验正在进行（NCT02450656）；EGFR和VEGF的双重抑制疗法治疗CRC：西妥昔单抗联合瑞戈非尼抑制Akt和的MAPK信号通路，在BRAF突变、KRAS突变和西妥昔单抗耐药的CRC细胞系中，表现出协同的抗肿瘤作用，在Ⅰ期临床试验中这种组合疗法被证明是有效且耐受的，对MSI-HCRC患者有较好的临床效果。PD-1抑制剂与其它靶向药物联用也是目前临床开发的方向。例如，派姆单抗与JAK1抑制剂Itacitinib联用治疗MSI患者（NCT02646748）。除了根据MSI状态分层治疗的临床试验（NCT01876511、NCT02563002），针对其它分子分层的临床研究也在进行中，包括派姆单抗与曲妥珠单抗联用治疗KRAS、BRAF、NRAS野生型mCRC患者。表1列出了部分处于临床开发阶段的CRC在研药物及其针对的生物标志物。 据Informa Pharmaprojects数据库统计（检索日期：2019年11月13日），目前全球CRC在研药物（预注册、Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期、临床前）有475个。VEGFA、EGFR、TopoⅠ、KDR、ERBB2是目前CRC药物研发最多的靶点（图1）。在CRC药物研发领域，研发活跃的大多是耳熟能详的跨国药企（图2）。诺华拥有的在研药物数目遥遥领先（16个），其次是默沙东（10个）和日本的小野制药（10个）。在研药物数目排名前20的制药企业中，有2家是中国本土药企，分别是江苏恒瑞（6个）和三生制药（5个）。图1：全球结直肠癌在研药物靶点分布
图2：全球结直肠癌在研药物公司分布
据Informa Biomedtracker数据库统计（主要为在美国开发研发的药物，检索日期：2019年9月18日），目前处于临床研发阶段的结直肠癌在研药物有53个（表2），其中提交上市申请的药物有2个，处于临床Ⅲ期的有8个，临床Ⅱ期（包括Ⅰ/Ⅱ期）有32个，临床Ⅰ期有11个。值得一提的是，2019年7月，Array公司（后被辉瑞收购）公布了其开发的三联疗法在治疗携带BRAF V600E突变的mCRC患者中的Ⅲ期临床试验（BEACON）结果。这一三联疗法由BRAF抑制剂Braftovi（Encorafenib）、MEK抑制剂Mektovi（Binimetinib）、和抗EGFR抗体Erbitux（西妥昔单抗）构成。试验结果表明，三联疗法与化疗对照组相比，显著提高患者的OS、PFS和ORR。根据BEACON CRC试验结果，辉瑞公司已经向FDA提交了该三联疗法的补充上市申请。2019年9月27日，安进在ESMO2019大会上公布了AMG510治疗KRAS G12C突变实体瘤患者Ⅰ期研究的最新数据。截至2019年7月，在55例能够评估疗效的癌症患者中，有29例CRC患者，其中12例CRC患者接受960mg的AMG510治疗。结果显示，1例患者达到部分缓解，10例患者达到疾病稳定，疾病控制率达到92%，目前，仍有10例患者在接受治疗。此外，Trovagene公司也宣布其在研PLK1抑制剂Onvansertib，与FOLFIRI、贝伐珠单抗联合，作为二线疗法在治疗携带KRAS基因突变的转移性结直肠癌患者的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，取得积极的试验初期数据。Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂MRTX849对结直肠癌患者也显示出了初步的安全性和治疗活性。尽管手术依然是CRC患者最主要的治疗手段，但化疗和靶向药物治疗的出现，给CRC患者带来了更多的生存受益。目前，较常用的抗VEGF/VEGFR靶向治疗药物包括贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫卢单抗和小分子酪氨酸酶抑制药瑞格非尼等；较常用的抗EGFR靶向治疗药包括西妥昔单抗、帕尼单抗；批准上市的免疫靶向治疗药物包括纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。通过生物标志物（BRAF、KRAS等）对CRC患者进行分层，从而开发出更加有效的个性化药物可能是未来药物研发的方向。安进的AMG 510、Trovagene公司的onvansertib以及Mirati Therapeutics公司的MRTX849等尚处于早期临床开发阶段的在研药物，或将给CRC患者带来更多的治疗选择。
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