中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组
中国医师协会青春期健康与医学专业委员会
福棠儿童医学发展研究中心
《中国实用儿科杂志》编辑委员会
执 笔:陈佳佳,曹冰燕,巩纯秀,杜函泽,潘 慧,邱文娟,范 歆,吴 蔚,吴 薇
参与制订的专家名单(按单位名称首字拼音及姓氏拼音顺序排序):安徽医科大学第二附属医院(刘德云);北京积水潭医院(万乃君);长春市儿童医院(刘 静);成都市妇女儿童中心医院(程昕然);重庆医科大学附属儿童医院(朱 岷);大连市妇女儿童医疗中心(集团)(常 波);福建医科大学附属福州儿童医院(陈瑞敏);福州省妇幼保健院(郭敬民);广西医科大学第二附属医院(范 歆);广西医科大学第一附属医院(蓝 丹);贵阳市妇幼保健院(刘 毓);哈尔滨医科大学附属第六医院(崔岚巍);河北省儿童医院(刘丽君);河北医科大学第二医院(张会丰);河南省儿童医院(卫海燕);河南中医药大学第一附属医院(郑 宏);湖南省儿童医院(钟 燕);华中科技大学同济医学院附属同济医院(罗小平,吴 薇);江西省儿童医院(杨 玉,杨 利);吉林大学第一医院(杜红伟);吉林大学第二医院(邢 杰);昆明市儿童医院(陶 娜);兰州大学第二医院(张红晓);南京市儿童医院(顾 威);青岛妇女儿童医院(李 堂);山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院)(李桂梅,孙 妍);上海交通大学医学院附属儿童医院(李 嫔);上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(王秀敏);上海交通大学医学院附属新华医院(顾学范,韩连书,邱文娟);复旦大学附属儿科医院(罗飞宏,俞 建);上海交通大学医学院附属瑞金医院(董治亚);深圳市儿童医院(苏 喆);深圳市妇幼保健院(董国庆);四川大学华西第二医院(吴 瑾,杨 凡);首都儿科研究所(李 辉,陈晓波);首都医科大学附属北京儿童医院(曹冰燕,陈佳佳,巩纯秀);苏州大学附属儿童医院(陈临琪);天津医科大学总医院(郑荣秀);西安交通大学第二附属医院(肖延风);西安交通大学附属儿童医院(汪治华);山西省儿童医院(宋文惠);武汉市儿童医院(姚 辉);无锡市儿童医院(徐 旭);新疆维吾尔自治区儿童医院(郭 红);浙江大学医学院附属儿童医院(傅君芬,吴 蔚);中国医学科学院北京协和医院(杜函泽,潘 慧,朱惠娟);中国医科大学附属盛(麻宏伟,辛 颖);中国人民解放军总医院(何玺玉);中南大学湘雅二医院(张星星);
中日友好医院(张知新);中山大学附属第一医院(李燕虹)
摘要
关键词
儿童身材矮小症(short stature,SS)是一种受遗传、表观遗传和环境等多种因素调控的疾病[1]。60%~80%身材矮小儿童的病因无法明确,被归为特发性矮身材(idiopathic short stature,ISS)[2-4]。
ISS的定义、诊断评估方法及治疗一直是被关注和被讨论的热点。2008年国际生长激素研究学会、Lawson Wilkins儿科内分泌学会及欧洲儿科内分泌学会联合发布了ISS诊断和治疗的共识声明[5]。目前我国尚无ISS诊疗共识或指南。2013年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》[6]中提及了我国ISS使用重组人生长激素的治疗方案。近年来,随着遗传学检测技术的发展和临床医生对调控生长发育相关机制的深入理解,25%~40%曾被诊断为ISS的患儿获得了明确诊断[7]。随着精准医学及诊治个体化的推进,国内外很多专家提出了重新思考ISS诊治流程的建议[8]。
为此,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会、福棠儿童医学发展研究中心和《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织专家,按照临床专家共识的制订方法与步骤,经反复讨论和论证而撰写本共识。
以“idiopathic short stature”、“short stature”、“特发性矮身材”和“身材矮小症”等检索词于2022年10月在PubMed、万方数据库和中国知网等数据库进行了全面的文献检索,并于2023年4月进行了检索更新。本工作组由9名核心成员执笔,40名专家对共识的关键性问题通过问卷进行投票,根据收到的投票比例达成共识:26%~<50%为 ;50%~<75%为 ;≥75%为 。最后邀请65名儿科内分泌专家共同讨论审核。
“特发性”指病因不明,是一种暂时性状态[14]。特发性矮身材描述的是暂时未明原因的身材矮小的状态。随着检测技术不断发展进步并且在临床上广泛应用,越来越多的曾经被诊断为ISS的疾病病因得以明确,被逐步移出ISS,故“ISS”患儿的比例将越来越少。
ISS诊断程序是排除性进行,要排除原发性生长障碍(如遗传性综合征)和继发性生长障碍,包括与环境、激素,营养和(或)全身器质性疾病有关的多种疾病[2]。
对身材矮小患儿的详细评估应包括准确的病史、标准化的体格检查、常规和特定的实验室检查、影像学检查和遗传学检测。儿童身材矮小症的病因复杂,明确病因及发病机制始终是挑战,专家投票意见见表1。
具有以下任何特征的矮小儿童须进行病理原因的评估:身高标准差积分(height standard deviation score,Ht SDS)< -2.0或-1.88,或明显偏离家族身高背景,或Ht SDS显著下降(> 1.0 SD /年)或生长速度在<2岁儿童中<7.0 cm/年,2~<4岁儿童<5.5 cm/年,4~<6 岁儿童<5.0 cm/年,6岁至青春期前儿童<4.0 cm/年,青春期儿童<6.0 cm/年[15]。准确测量并定期监测儿童身高非常重要,3岁以下儿童应仰卧位测量身长,3岁以上儿童立位测量身高。两次测量至少间隔3~6个月,最好间隔6~12个月才能准确地确定生长速度。使用同种族人群的标准化生长曲线评估也十分重要,本共识建议使用《中国0~18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线表》[16]。绘制身高曲线以及父母的身高有助于确定基于家族遗传背景的预测生长模式,评估患儿身高状态是否位于遗传靶身高(target height,TH)范围。TH的计算常用Tanner法:女童TH(cm)=[(父身高 母身高-13)/2]cm或男童TH(cm)=[(父身高 母身高 13)/2]cm。当儿童Ht SDS < TH SDS-1.6时,即女童Ht SDS<(TH-160.6)/5.4−1.6;男童Ht SDS<(TH-172.7)/6.0-1.6时考虑为偏离家族遗传背景的身材矮小。另外,还需要根据儿童青春期发育的状态评估其身高状态。
3.1 临床评估 临床医生的专业素养及鉴别诊断能力对于明确病因非常重要。临床评估(病史和查体)、辅助检查(常规的、内分泌激素和影像学检查)和遗传学检测评估具有同等重要的作用并应综合评估判断。病史采集引出患儿准确的生长模式、发育轨迹和全身系统性症状,收集母孕情况和家族谱系等非常重要,同时还应注意评估患儿和父母对身高的看法以及关注程度。具体临床评估流程见图1。
3.2 辅助检查 对于不明原因的身材矮小儿童,应进行常规的血液检查,见表2[8,17],以排除非内分泌原因,例如贫血、肝功能异常、慢性肾功能衰竭、营养不良、厌食症、酸碱失衡、电解质紊乱和骨代谢异常等。若患儿伴有慢性腹泻、腹胀、水肿、体重减轻等临床表现,还应检测抗组织转谷氨酰胺酶IgA和总IgA,以排除乳糜泻的可能[8]。
内分泌系统疾病,例如甲状腺功能减退或生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)等必须除外后才能诊断为ISS。评估GH-胰岛素样生长因子(IGF)s轴的情况,与GHD鉴别是诊断ISS必要的步骤,但并非所有矮小患儿都需要进行生长激素激发试验(growth hormone stimulation test,GST)。为除外患儿GH-IGFs轴异常,首先检测患儿血清IGF-1水平,见图1。若IGF-1水平高于均值,则GHD可能性低,可进一步排查是否符合ISS的诊断。若IGF-1水平降低,应行GST和(或)垂体磁共振成像(MRI)。若GST中GH峰值正常或明显升高,需行IGF-1生成试验,以除外GH不敏感;若GH峰值<7 μg/L和(或)MRI异常,结合相应临床表现考虑为GHD。但应注意,肥胖一般IGF-1偏高而GH峰值减低。建议将IGF-1检测结果与具有可靠参考数据的、与年龄性别匹配的儿科参考范围进行比较。不同国家对行GST的条件有所差异:德国、英国、丹麦等要求IGF-1低于-2SD才能进行GST;美国对IGF-1无特定要求,认为IGF-1结合GST可更有效评估GHD。我国目前虽没有明确要求IGF-1必须低于-2SD才进行GST,但多数专家认为IGF-1水平减低再做GST,以减少不必要的GST而置患儿于危险之中[15]。
对于3岁以下儿童的GHD诊断,胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)水平较低被认为是比IGF-1更可靠的生物标志物[15]。IGFBP-3和IGF-1同时检测虽然可以提高诊断GHD的准确性,但也可能受到其他因素的干扰,导致二者均降低的情况出现,如:长期营养不良、GH不敏感(包括GHR、STAT5B和IGFALS的遗传缺陷)[18-19]。低IGF-1伴有正常或升高的IGFBP-3提示可能存在IGF-1的遗传缺陷[20]。因此,解读化验结果需要综合临床信息。
骨龄检测对于<2岁者,评估意义不大,不推荐常规检查。但是对疑有骨骼发育不良的患儿应行骨骼影像学检查,如身材比例异常或身高明显偏离家族背景的患儿。头颅或垂体核共振成像检查可酌情在选择治疗前完善。
3.3 遗传学检测 染色体异常、骨骺生长板的软骨内骨化异常、GH-IGF-1轴在内的内分泌激素及信号通路、旁分泌因子、细胞外基质、细胞内信号通路、细胞基本生理过程的基因缺陷及印迹基因异常等均会导致矮小[21-26],具体见表3。检测方法包括:染色体核型分析、一代测序(Sanger测序)、染色体微阵列(chromosomal microarrays,CMA)和二代测序(next-generation sequencing,NGS),必要时外显子组测序(exome sequencing,ES)[15,21-22]。
3.3.2 ISS遗传学检测评估的流程 目前国内尚缺乏ISS遗传学检测评估流程的共识,结合中国遗传学检测临床实践经验和国内外研究[4,6,27-29],本共识建议按以下流程进行ISS基因检测的评估,见图2。
我国遗传学检测相对可及性高,故本共识推荐:诊断ISS前,应获得知情同意进行遗传检测,以进一步排除遗传检测可获得的病因。若无法获得遗传检测的知情同意,可暂时诊断ISS,同时对因此而延迟的精准诊断和特异性治疗或治疗效果的咨询不具备解答条件。另外,即使获得了遗传学结果,依然需要紧密结合临床实际解析,特别当检测出的变异为罕见或未报道变异时,需遗传学专家共同讨论[15]。
综上所述,ISS的定义、诊断和治疗在临床实践中非常重要。遗传学检测的发展和应用为儿童身材矮小症明确了更多的病因。病因明确对矮小儿童治疗预后研究提供了信息。但是,医生的临床判断不可被替代。为方便儿科医生在临床快速便捷的计算儿童身高标准差积分和选用基因检测方法,特将0~18岁儿童青少年身高均值、标准差数值表和常用的基因检测方法及检测范围列表,具体见表5、表6。
全面评估,寻找病因,其后仍为ISS者,治疗需与患儿及家长共同讨论治疗方案。目前hGH治疗仍是主要的方法,其他的治疗方法不推荐,ISS患儿治疗中应确保安全为先,无效则即使终止,避免无意义的药物暴露。
(2023-06-24收稿)
联系客服