荨麻疹是临床上常见的一种皮肤病，以大小不等的风团伴瘙痒为特征性表现，可伴有血管性水肿。当风团每周持续或间断发作至少2次，病程 ≥ 6周者即被定义为慢性荨麻疹［1］。经典理论认为，荨麻疹是一种IgE介导的Ⅰ型变态反应，因肥大细胞表面IgE受体与抗原发生交联后，释放组胺及细胞因子等物质，导致皮肤黏膜血管通透性暂时增加而引起局限性水肿。但近年来有临床和相关研究表明，其他类型的变态反应及凝血因子等非免疫性因素也在慢性荨麻疹的病程中发挥一定作用［2］。其中，有越来越多的证据提示，维生素D具有一定的免疫调节功能，与慢性荨麻疹之间存在着联系。
维生素D与慢性荨麻疹的研究进展朱奕锜 唐慧 王朵勤 沈燕芸 邵亦心 徐金华作者单位：复旦大学附属华山医院皮肤科
1 维生素D水平与慢性荨麻疹的相关性
维生素D属于类固醇物质，是一种脂溶性维生素。皮肤中7脱氢胆固醇在紫外线作用下可转化为胆钙化醇（维生素D3），经肝脏25-羟化酶作用后形成25-（OH）D，再由肾脏1-α-羟化酶代谢转化为1,25-（OH）2D［3］。因25-（OH）D含量在血中浓度最高，半衰期最长，故常通过其含量的测定来反映体内维生素D状况。由于维生素D的产生受光照等因素影响，因此，人体血清维生素D浓度在不同季节中存在波动，以冬季为最低，夏季为最高［4］。根据国际公认的标准，目前将人群中血清25-（OH）D水平 ≥ 30 ng/ml定义为正常浓度，20 ~ 29 ng/ml为维生素D不足，＜ 20 ng/ml为维生素D缺乏，＜ 10 ng/ml则认为是极度缺乏［5］。
维生素D在人体中主要发挥调节钙磷平衡的作用，除此以外，也与白癜风、红斑狼疮、特应性皮炎及接触性皮炎［6-8］等皮肤病存在一定相关性。近期随着研究范围的扩大，维生素D水平与荨麻疹之间的关系逐渐受到学者们的关注。
Rasool等［9］对192例慢性荨麻疹患者和130例健康对照血清25-（OH）D水平进行统计，发现91%的患者存在25-（OH）D不足或缺乏，而在健康对照中仅为64%。Grzanka等［5］和Movahedi等［10］先后对慢性特发性荨麻疹患者体内的25-（OH）D水平和健康对照进行比较，结果为患者体内维生素D含量显著低于对照组。Woo等［4］收集了72例慢性荨麻疹患者、26例急性荨麻疹患者、26例特应性皮炎患者与72例健康对照者，测定以上4组的血清25-（OH）D水平，发现慢性荨麻疹患者与其他各组相比明显偏低（P < 0.001），并进一步证实，血清25-（OH）D水平与荨麻疹活动评分及病程存在显著负相关性。但对于维生素D水平能否决定或影响慢性荨麻疹的发作与缓解，以及其在荨麻疹发作期和缓解期中的变化差异，目前尚无足够的实验对此进行研究。此外，Woo等［4］发现，慢性荨麻疹患者的25-（OH）D极度缺乏（< 10 ng/ml）的比率最高，后续观察还证实，10例急性荨麻疹患者中有5例进展为慢性病程，故认为体内维生素D的缺乏情况或许可以成为提示急性荨麻疹病情转归的预测指标。
2 维生素D在慢性荨麻疹中的作用机制
维生素D在体内主要以1,25-（OH）2D的形式发挥生理作用。有学者发现，包括皮肤内免疫细胞在内的大多数效应细胞，其细胞膜表面及核内均有维生素D受体表达。维生素D既可结合胞膜表面的受体，通过调节激酶和磷酸酶的活性影响下游的信号通路，也可与核内受体结合，继而与下游的维A酸X受体结合，在基因层面调控核内的转录水平［11-12］。
尽管目前有大量研究表明，维生素D对机体具有免疫调节功能，但至今尚无统一的理论能完整阐释其对荨麻疹的具体影响机制。根据现有的实验证据，维生素D可直接或间接地对各种免疫细胞发挥调节效应，从而影响荨麻疹的发病。
2.1 肥大细胞：有人认为，维生素D可通过肥大细胞表达的维生素D受体与黏附分子诱导肥大细胞前体凋亡，并抑制其成熟与分化［10］。Yip等［13］通过观察皮下注射维生素D，对被敲除维生素D受体或羟化酶基因小鼠皮肤炎症反应的影响，发现肥大细胞能通过羟化酶将25-（OH）D转化为1,25-（OH）2D，后者在体外实验中能抑制IgE介导的相关炎症。另外，1,25-（OH）2D还能降低肥大细胞释放组胺、白三烯等血管活性物质的水平，具有抑制肥大细胞脱颗粒的效应。也有研究表明，维生素D能促进肥大细胞产生白细胞介素（IL）10，发挥抗炎症作用以抵抗紫外线照射引起的皮肤损伤［11］。
2.2 T淋巴细胞：T淋巴细胞被认为是维生素D免疫调节功能的主要靶细胞。维生素D可影响Th1和Th2间的平衡状态，促进Th2免疫的优势应答。维生素D通过对应受体与维A酸X受体的结合作用，影响基因层面的调控，减少IL-12分泌来抑制Th1细胞产生，并促进Th2细胞增殖，从而引起Th1/Th2细胞比例下降［12］。有研究发现，Th1分泌的干扰素（IFN）γ主要介导炎症反应，能加重荨麻疹等过敏性皮肤病的临床症状，其浓度在维生素D的作用下明显降低，而与之相反，Th2产生的IL-10水平则明显增高。可能与维生素D抑制IFN-γ转录因子T-bet、增强IL-10转录因子GATA3的表达有关［10，12，14］。上述调节作用或许是维生素D能够减轻炎症反应、影响慢性荨麻疹病情的机制之一。
维生素D可抑制树突细胞分化成熟，并诱导CD4 T淋巴细胞向Treg细胞转化，产生IL-10，由此抑制免疫反应。Hayes等［15］在体外实验中还发现，维生素D可抑制Th17细胞的增殖分化，降低其合成IL-17的能力。
在研究维生素D对哮喘的影响机制中，Camargo等［16］还观察到，1,25-（OH）2D可抑制效应性T淋巴细胞的迁移，使其不能顺利到达炎症部位，此效应在慢性荨麻疹中或许同样适用。
2.3 B淋巴细胞：有学者指出，维生素D对B淋巴细胞有一定抑制作用，不仅可以阻碍活性B淋巴细胞的增殖，还可抑制IgE的产生和浆细胞的分化，诱导B淋巴细胞的凋亡［12，17］。
2.4 嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞活化趋化因子和调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子具有动员、促进嗜酸性粒细胞向炎症部位迁移并活化的功能，在哮喘、鼻息肉等疾病的发病过程中，嗜酸性粒细胞的增高具有重要意义［18］。有学者测定慢性荨麻疹患者体内上述两种趋化因子的水平，发现两者在患者血清中的浓度均显著高于健康对照组［19-20］。
Wang等［21］通过体外实验，观察维生素D对鼻息肉来源的成纤维细胞分泌趋化因子能力的作用，发现加入维生素D后可以明显抑制两种趋化因子的产生。此作用的机制可能与维生素D借助受体介导，阻断核因子κB相关通路有关，从而导致下游趋化因子基因的转录表达受到抑制［18］，提示维生素D具有抑制嗜酸性粒细胞迁移活化的效应。
维生素D可调节免疫细胞的数量分布和功能特性而影响慢性荨麻疹的发生发展。尽管关于维生素D对慢性荨麻疹发病的具体影响尚无明确的结论，但推测可能维生素D作用于肥大细胞对应受体，抑制其脱颗粒、减少炎症介质的释放，应是调节作用中较为关键的一环。
3 维生素D在慢性荨麻疹治疗中的临床应用
虽已有不少证据表明，维生素D的免疫调节功能对荨麻疹的发生发展有抑制作用，但临床上维生素D在治疗荨麻疹方面尚处在药物试验阶段。
Goetz［22］的临床研究显示，57例低25-（OH）D水平（< 30 ng/mL）的慢性荨麻疹及血管性水肿患者在每周按50 000 IU补充维生素D后，患者瘙痒和风团症状得到明显改善，平均起效时间为4.2周，约70%的患者在8 ~ 12周内症状完全缓解。Rasool等［9］将192例慢性荨麻疹患者随机分为3组：a组给予维生素D3口服4周；b组口服抗组胺药及糖皮质激素6周；c组口服抗组胺药及糖皮质激素6周联合维生素D3口服4周。6周后测定患者5-D瘙痒评分、视觉模拟疼痛评分（VAS）及25-（OH）D浓度并与服药前对比，发现用药后3组的临床症状均得到缓解。组间分析表明，c组病情改善程度明显优于a组和b组，提示维生素D对慢性荨麻疹具有一定疗效，并可联合一线药物发挥辅助治疗作用。Sindher等［23］的研究还发现，在应用抗组胺药物的基础上，补充高剂量的维生素D能够更好地控制难治性慢性荨麻疹的临床症状。
由于目前的实验研究暂未获得较为全面的临床证据，因此，有关慢性荨麻疹的治疗指南并未将维生素D纳入其中。关于维生素D对慢性荨麻疹防治的具体功效、药理作用以及具体用法、适用人群和不良反应等问题，尚待更多的研究探讨。
4结语
维生素D不仅在钙磷平衡中起到调控作用，也对机体的免疫炎症反应具有一定影响。现有证据显示，在慢性荨麻疹患者群体中，其水平较健康人群明显偏低，补充维生素D后可以缓解患者的临床症状。由此提示，维生素D可能参与了该病的发生发展，具体机制可能与其对肥大细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞及相关细胞因子的调节作用有关。对于维生素D和慢性荨麻疹之间的因果关联、相互影响以及临床应用等方面，尚未统一认识且无确切的结论。因此，在临床研究上，应当在继续明确维生素D与慢性荨麻疹发作和缓解存在相关性的基础上，进一步探索两者间的因果关系；同时对于具体机制的研究方面，有关维生素D对肥大细胞等主要效应细胞的具体影响，有待从细胞分子及基因层面进行深入研究。
参考文献（略）
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2017.04.010《国际皮肤性病学杂志》，2017，43（4）：223-226
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