神经梅毒（neurosyphilis）是梅毒螺旋体侵袭中枢神经系统所致的慢性临床综合征，脑、脊髓、周围神经等均可受累，临床表现多变，主要与受累的责任病灶相关。既往研究认为神经梅毒为梅毒晚期的表现，而现研究表明神经梅毒可在初次感染后的任何时间出现。近年来神经梅毒发病率逐渐增加，不典型表现增多，诊断主要依靠血清学检查，漏诊及误诊率高。目前尚无神经梅毒诊断的统一标准。现就与神经梅毒诊断相关的研究进展进行综述。
神经梅毒在我国曾一度销声匿迹，但随着人口流动性的增大、性观念的改变、高危性行为的出现（如男男性行为）以及HIV病毒的传播，神经梅毒再度出现并呈逐年增多趋势。
目前关于神经梅毒的报道多为病例个案或系列病例报道，尚无基于人群的大规模研究。研究表明，神经梅毒与人种及性别相关，中年男性为神经梅毒的高危人群，男性患者为女性患者的4-7倍，平均发病年龄为48.1岁。关于梅毒螺旋体的分子流行病学研究显示梅毒螺旋体存在亲神经菌株，1998年建立起梅毒螺旋体tpr和arp基因分子分型系统，14a、14d/f、19d/c与神经梅毒相关，14d/f在我国具有流行优势。约20％未经治疗的梅毒患者可发展为无症状神经梅毒，后者中10％可进展为有症状神经梅毒，并随时间延长其比例呈增长趋势。研究表明，近年神经梅毒的潜伏期较既往明显缩短，经不规范治疗的梅毒患者，麻痹性痴呆的发病时间较未经治疗的患者缩短4年，考虑同抗生素的不规范使用有关。
神经梅毒依据病理改变可分为间质型神经梅毒和实质型神经梅毒。在临床工作中，典型的神经梅毒主要分为以下5类：无症状神经梅毒、梅毒性脑膜炎、血管型梅毒、脊髓痨、麻痹性痴呆。其他表现如梅毒性树胶肿、Erb氏梅毒性痉挛截瘫等少见。眼梅毒及耳梅毒同时也包括在神经梅毒范围内。早期神经梅毒包括梅毒性脑膜炎和血管型梅毒，晚期神经梅毒包括麻痹性痴呆、脊髓痨等。早晚期神经梅毒并无明确时间划分点，不同神经梅毒分型为疾病不同时间段的表现，常有部分重叠。
2.1 无症状神经梅毒 患者无明显症状或体征，但存在脑脊液异常改变。未经治疗的梅毒患者在感染后12-18个月脑脊液异常率达高峰，若脑脊液异常持续5年以上者其发展为有症状神经梅毒的概率高达87％。
2.2 梅毒性脑膜炎 潜伏期多为2个月至2年。急性梅毒性脑膜炎多于二期梅毒疹时出现，表现为发热、头痛、精神行为异常等，严重者可出现癫痫发作、意识障碍，查体脑膜刺激征阳性；慢性及亚急性者主要累及颅底脑膜，可出现第II、III、IV、V、VI、VIII对脑神经损害，尤以第VIII对脑神经常见。
2.3 血管型梅毒 潜伏期多为5-12年。脑血管型梅毒发病前数周或数个月可出现前驱症状如人格改变、情绪不稳、头晕、失眠、癫痫发作等，多为缺血性卒中，主要累及大脑中动脉供血区，出现偏瘫、失语、偏身感觉障碍等表现。脊髓血管型梅毒表现为横贯性脊髓病变，出现神经根痛、运动及感觉障碍、尿便障碍，需同脊髓痨相鉴别。
2.4 脊髓痨 潜伏期多为15-25年。脊髓痨主要累及脊髓后根、后索，但也可累及脊膜、脑膜、脑神经、前角细胞、前根、自主神经系统等。临床表现可出现闪电痛、感觉异常、共济失调、膀胱直肠功能障碍、内脏危象等，典型的三联征包括闪电样痛、感觉障碍、尿潴留。查体可出现阿罗瞳孔（特征性病变）、腱反射减弱、Romberg征阳性、深感觉减退、Charcot关节等，前三者为最常见和最早出现的体征。
2.5 麻痹性痴呆 潜伏期为10-15年。麻痹性痴呆主要表现为精神智能减退，如记忆力下降、行为异常、性格改变等，同时也可出现共济失调、面-唇-舌-手指震颤等。麻痹性痴呆中有一型为Lissaner型，其特点以癫痫或卒中样发病，继发偏瘫或失语。
在抗生素未使用前，约1/3为无症状性神经梅毒，实质型神经梅毒（特别是脊髓痨）是神经梅毒最常见的类型。随着青霉素的使用，神经梅毒的临床类型发生改变，以其早期形式如脑膜炎、血管型梅毒为主；但也有文献报道以麻痹性痴呆为主要表现形式，部分患者以实质损害起病。在临床表现方面，梅毒的特征性表现如阿罗瞳孔、Charcot关节、闪电痛逐渐少见，而癫痫发作、慢性头痛、周围神经麻痹、听力障碍、孤立性眼萎缩、轻度眼睑下垂等表现变得多见。尽管目前关于神经梅毒主要类型的研究结果各不相同，但普遍认为实质型神经梅毒所占比例较以前明显减少，混合型或不典型更为多见。
神经梅毒的临床表现多样，且随着抗生素的广泛使用，不典型表现逐渐增多，已不能单纯凭借临床特征来作为诊断依据，而梅毒血清学检查及脑脊液检查的作用越来越高。兔感染实验（rabbit infectivity testing，RIT）可证实活的梅毒螺旋体存在，但目前仅用于科学实验研究。梅毒的实验室检查可分为梅毒螺旋体直接检查、核酸检测、血清学试验，其中梅毒螺旋体直接检查及核酸检测主要应用于早期梅毒，且不适用于大规模筛查。梅毒螺旋体血清学试验是目前临床上诊断梅毒的最主要方法。
3.1 血清学试验 梅毒螺旋体血清学试验包括两大类：一类为非梅毒螺旋体血清学试验（又称梅毒非特异性抗体试验）及梅毒螺旋体血清学试验（又称梅毒特异性抗体试验）。前者包括性病研究实验室实验（venereal disease research laboratory test，VDRL）、快速血浆反应素试验（rapid plasma reagin test，RPR）、甲苯胺红不加热血清试验（toluidine red unheated rerum test，TRUST）；后者包括用荧光梅毒螺旋体抗体吸附试验（fluorescence treponemal antibody absorption test，FTA-ABS）、梅毒螺旋体颗粒凝集试验（treponemalpal-lidum particle agglutination，TPPA）、梅毒螺旋体血凝试验（treponemal pallidum haemagglutination assay，TPHA）、梅毒螺旋体微血凝试验（microhemagglutination assay for antibodies to treponema palldum，MHA-TP）、各种酶联免疫试验（enzyme immunoassay，EIA）、化学发光免疫分析（chemiluminescence immunoassay，CIA）等。非梅毒螺旋体血清学试验主要诊断现症感染患者，其滴度随治疗会逐渐下降，可作为疗效及是否再感染的监测指标；梅毒特异性抗体在多数患者体内终身存在，可作为梅毒确诊的标准。
非梅毒螺旋体血清学试验可检测到抗心磷脂抗体的存在，但抗心磷脂抗体同样可存在于患有感染性疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤患者体内，存在假阳性情况。一般假阳性时其抗体滴度低，很少超过1∶8；感染极早期或前带现象可出现假阴性，晚期梅毒因反应素水平过低也可导致假阴性存在。非梅毒螺旋体血清学试验的敏感性及特异性较低。梅毒螺旋体血清学试验敏感性及特异性均较高，但在肿瘤及免疫异常患者中亦存在阳性反应情况。综上所述，梅毒的诊断需结合两种血清学试验结果。
3.2 脑脊液检查 脑脊液中白细胞增多、蛋白含量升高（白细胞计数≥5×10^6/L，蛋白含量＞500mg/L）提示血-脑屏障破坏，颅内存在炎性反应，对神经梅毒的确诊有辅助作用，对疗效的判断及疾病的转归亦有重要作用。在欧洲、美国及我国梅毒相关指南中，均表明脑脊液白细胞及蛋白异常为重要诊断指标。实质型神经梅毒患者具有较高的脑脊液蛋白异常比例及RPR阳性率。但部分患者脑脊液细胞数及蛋白含量可处于正常范围内，多见于未经规范治疗、存在不典型症状或复发患者。
可对脑脊液行梅毒螺旋体直接检查及核酸检测，但其操作复杂、阳性率低，不适用于临床。
非梅毒螺旋体血清学试验中，VDRL被认为是检测脑脊液标准的梅毒血清学试验，假阳性仅出现在被血污染的脑脊液标本中，但其敏感度低（30％-70％），阴性结果不能排除神经梅毒。VDRL操作复杂，制剂难以保存，临床上难以推广，而RPR为VDRL的改良方法，操作简便，结果直观。有研究表明，VDRL与RPR检测脑脊液有着相似的敏感度，且RPR特异性较高，RPR同样适用于诊断神经梅毒。在无条件进行脑脊液VDRL检测的情况下，可用RPR替代。此外，TRUST与RPR有较好的一致性，RPR特异性高于VDRL。我国2018年中华人民共和国卫生行业标准公布的梅毒诊断表明脑脊液VDRL/RPR/TRUST阳性可作为神经梅毒实验室确诊的条件。
脑脊液梅毒螺旋体血清学试验敏感性高而特异性低，其阴性可排除神经梅毒。但这一观点也存在争议，2012年一项荟萃分析表明脑脊液梅毒螺旋体血清学试验敏感性在各个研究间差异较大，取决于人群梅毒患病率及神经梅毒诊断标准，其结论表明当临床高度怀疑神经梅毒时，脑脊液梅毒螺旋体血清学试验阴性不能排除神经梅毒的诊断。有研究结果显示脑脊液TPHA指数＞100％或TPHA滴度＞1∶320对诊断神经梅毒有帮助。与其他梅毒螺旋体血清学试验相似，脑脊液FTA-ABS的灵敏度较高，但特异度较低。
3.3 影像学检查 神经梅毒的病理表现多样，因此存在多种影像学改变，头部MRI检查可出现脑膜增厚及强化、脑萎缩（前部脑叶为主）、脑室扩大、脑白质病变、皮层及皮层下缺血性改变、水肿、肉芽肿、脊髓肿胀、脊髓后索异常信号、视神经萎缩等，影像学表现缺乏特异性。
神经梅毒尚无诊断金标准，其诊断依赖于对血清学试验、脑脊液试验、神经症状和体征进行综合分析。目前国内外指南对于神经梅毒的诊断存在较大差异。
2015年美国疾病控制中心（CDC）性传播疾病（梅毒）治疗指南指出，梅毒患者有神经症状或体征，脑脊液只要满足以下一项即可诊断神经梅毒：（1）VDRL/RPR阳性；（2）蛋白升高（＞0.45g/L）；（3）细胞数升高（＞5×10^6/L）；若TPPA/FTB-ABS阴性则排除神经梅毒。2002年至2015年美国CDC神经梅毒的诊断标准未见改变，脑脊液存在炎性反应或脑脊液血清学试验阳性即可诊断，提高了诊断神经梅毒的敏感性，降低漏诊概率，有利于早期治疗。
2008年欧洲梅毒管理指南对神经梅毒的诊断中指出，具有神经系统表现的梅毒患者，其脑脊液的要求为：在TPHA/TPPA/MHA-P和/或FTA-ABS阳性的基础上满足以下一项即可做出诊断：（1）单核细胞升高（＞5-10/mm3）；（2）VDRL/RPR阳性；若FTA-ABS阴性可基本排除神经梅毒。但2014年欧洲梅毒管理指南表明脑脊液VDRL/RPR阳性可诊断神经梅毒，TPHA/MHA-TP/TPPA阴性则排除神经梅毒，其中FTA-ABS因为耗时、昂贵和结果难以判断而基本被淘汰。考虑神经梅毒脑脊液的细胞数、蛋白总量可表现为正常，因此欧洲梅毒管理指南对脑脊液炎性证据的要求进行降低处理，提高了VDRL/RPR阳性的诊断价值。
2018年中国卫生行业标准梅毒诊断及2014年中国疾病预防控制中心发布的梅毒诊疗指南中神经梅毒的脑脊液结果需符合以下两条：（1）白细胞计数≥10×10^6/L，蛋白量＞500mg/L，且排除其他原因引起的异常（为2014年指南的疑似神经梅毒诊断标准）；（2）VDRL/RPR/TRUST或FTA-ABS/TPPA/TPHA阳性。我国指南更关注梅毒入侵中枢神经系统的证据，确诊需有脑脊液炎性证据及血清学试验阳性，避免误诊。
美国指南体现个体化，更重视早期治疗，但扩大了神经梅毒的诊断范围，诊断标准宽松，对于合并其余神经系统疾病的梅毒患者，容易造成误诊；欧洲指南曾主要依靠脑脊液梅毒螺旋体血清学试验的结果，最新的指南对脑脊液细胞及蛋白数不做严格要求，提高了非梅毒螺旋体血清学试验的诊断价值，但血清学试验受多种因素影响，存在一定比例的假阴性患者，存在一定的漏诊率；我国指南的神经梅毒确诊标准最为严格，重视脑脊液细胞数及蛋白量结果，需在脑脊液炎性改变的前提下血清学试验阳性才能确诊，因而诊断神经梅毒的患者误诊的可能性最小，但漏诊的可能性较美国和欧洲标准为高。
综上所述，神经梅毒的诊断主要基于患者的临床表现及梅毒螺旋体的血清学检查，目前血清学检查的灵敏度和特异度存在差异，且无大规模神经梅毒的临床研究，神经梅毒的诊断仍存在极大挑战。因此，梅毒螺旋体血清学检验技术的发展及临床研究的开展对神经梅毒的诊断及管理具有重大意义。
中国神经免疫学和神经病学杂志 2020年5月第27卷第3期
作者：孔维泽 朱以诚（中国医学科学院 北京协和医院神经科）
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