儿童咳嗽变异性哮喘

全网发布：2009-08-05 21:26 发表者：苏苗赏 11482人已访问

 咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma,CVA）是指以咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的支气管哮喘，是引起儿童慢性咳嗽，尤其是学龄前和学龄期儿童的常见原因之一。近年研究显示，在我国CVA 占慢性咳嗽病因诊断中的14%，钟南山等调查发现慢性咳嗽首要病因为CVA(27.9%)。由于CVA 临床表现不典型，而咳嗽常为惟一症状，易被误诊和漏诊，且发作较频繁，病程迁延，可影响儿童的正常生活，进而影响其生长发育。国内随访研究发现临床上约30 %～53 %的患者在3～4 年内可发展为哮喘；国外研究资料表明，大约39%的主诉慢性咳嗽的儿童患者曾被诊断为哮喘，大约28%的哮喘患儿以咳嗽为唯一症状。表明作为哮喘特殊类型和慢性咳嗽主要原因之一的CVA已引起了临床医生的重视。但其中许多是关于CVA误诊或漏诊方面的文章，由此可见，加强对CVA临床特点的认识、提高对CVA的诊断能力，仍然是临床医生需要重视的问题。

一、CVA概念的提出及演变

1970年stanesen和Teculescu首次报道以咳嗽为主诉的哮喘；1972年Glauser报道了5例成人患者，并将其命名为“变异性哮喘（variant astnma）”；1975年McFadden 等也报道了此类患者；1979 年Gorrao 等报告了6 例慢性咳嗽为唯一症状，伴有气道高反应性，经用支气管扩张药治疗有效的患者，并称为“异型哮喘”；直到1981年Cloutier 等才首次报道了儿童CVA的病例；Konig等同年也观察11例6-12 岁的慢性咳嗽患儿，其中10 例患儿运动支气管激发试验阳性，随访发现其中8 例最终出现典型支气管哮喘表现，因此命名为“隐匿型哮喘（hidden asthma）”；同年由Irwin等提出不明原因慢性咳嗽的解剖学诊断程序,并将“咳嗽变异性哮喘”正式作为儿科疾病诊断；1986年我国张宇光等首次报道以咳嗽为主要症状的支气管哮喘；1991年O′connell等提出“咳嗽型哮喘（cough-type asthma）”；1993年全国儿科哮喘协作组首次制定了儿童CVA 诊断标准；认为其病因与哮喘相同；1993年中国中西医结合学会将CVA的中医命名拟为“哮喘性咳嗽”，1994年全球哮喘防治创议（GINA）正式采用了“咳嗽变异性哮喘”的概念；此后的2002年GINA、《实用儿科学》第七版和2006年GINA及我国儿科哮喘协作组修订的《儿童哮喘管理和预防指南》中均将CVA作为我国儿童哮喘的特殊类型并制定了具体的诊断标准。但近年来，也有学者认为CVA并不是哮喘的特殊类型，只是一种过敏性咳嗽。1995年《实用儿科学》第六版则使用“过敏性咳嗽”作病名，并作了详细的诊断标准。最近有几项大规模临床调查研究发现，被诊断为CVA的儿童，在幼年时期的呼吸道感染率、哮喘家族史、变应原的接触率和其他变应性疾病的患病率方面与没有喘息或咳嗽症状的儿童无统计学差异。因此，是否存在过度诊断问题，以及如何将其与真正的CVA区分开？目前仍没有统一的意见，可能只能依靠病理学的方法。

二、儿童CVA的病理学特点

与典型哮喘相同，以嗜酸性粒细胞（EOS）浸润为主的变应性炎症是CVA的主要病理基础。炎性细胞浸润、小血管充血、渗出，支气管黏膜下肥大细胞活化，引起EOS聚集和支气管黏膜上皮损伤。上皮损伤后上皮细胞脱落、神经末梢暴露，对各种刺激的敏感性增加。研究发现CVA患者黏膜水肿、上皮细胞脱落、部分基底膜增厚，与典型哮喘相似，IgE 介导的I 型变态反应在CVA的病理方面起重要作用。Niimi等在支气管镜检中发现CVA患者中支气管黏膜上皮层增厚约7.1μm，而在伴有喘息的典型哮喘的患者中支气管上皮层增厚约8.1μm，正常对照组仅为5.0μm ，故在CVA患者中支气管黏膜上皮增厚是气道重塑的一个病理特征。众所周知，EOS在哮喘的病理方面起重要作用。据报道，与正常对照组比较，在典型哮喘与CVA患者中的支气管肺泡灌洗液和组织EOS及血浆嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)均有显著增加，而在典型哮喘与CVA患者中无差别。表明CVA也是EOS参与的气道慢性炎症。最新研究发现，SP免疫反应神经密度在CVA组显著高于典型哮喘组与正常对照组，这也说明气道感受器神经异常或许与咳嗽受体的高反应性有关。这可能是咳嗽变异性哮喘的病理特征之一。

三、儿童CVA的发病机制

CVA的发病机理目前尚不清楚，目前大多数学者认为与典型哮喘发病机制相似，是一种气道慢性非特异性炎症，包括EOS等多种细胞和细胞组分参与，也涉及到由IgE介导的变态反应性炎症过程。由于致喘性变应原和（或）非致喘性变应原的质和量不同，以及机体遗传素质等因素的个体差异，不同哮喘个体的病理生理变化不同，临床也呈多样化。哮喘的主要病理生理变化为支气管平滑肌痉挛、气道粘膜水肿、粘液高分泌。与典型哮喘相比较，CVA 之所以仅出现咳嗽而无喘息，主要有以下六种解释：（1）遗传因素导致机体反应不同，导致CVA 患者气道粘膜下咳嗽感受器的兴奋阈值降低，对各种刺激敏感性增高，且比典型哮喘具有更高的致喘阈值。病情发作时，各种致病因子诱发支气管痉挛，而以咳嗽为其突出的临床表现。（2）气道炎症的质和量及病理变化程度轻重不同，导致CVA 的AHR程度低于典型哮喘。AHR也会出现气道重塑，表现为气道上皮下层比正常人增厚，但增厚程度较典型哮喘轻。（3）炎症优势侵犯部位及深浅不同，即炎症介质的化学刺激和支气管收缩的物理刺激，均可作用于大气道的咳嗽受体，CVA主要是大气道狭窄，所以表现以咳嗽为主。而在缺乏咳嗽受体的小气道病变，主要症状是喘息。（4）Simossom等发现气道反应性增高和咳嗽是由同一感受器受刺激所致。咳嗽是各种刺激物作用于喉、气管、支气管粘膜下的咳嗽感受器，兴奋信号经迷走神经传入延髓的咳嗽中枢，然后通过传出神经作用于效应器发生咳嗽。当气道存在慢性炎症或吸入特异性抗原时，局部参与反应的细胞所释放的组织胺、缓激肽及各种神经肽等炎性介质作用于迷走神经的末稍感受器，通过轴突反射引起支气管收缩。当局部支气管收缩时，刺激了咳嗽感受器，同样经过迷走神经引起反射性咳嗽。（5）喘息是气流通过狭窄的气道发生气流振动所发出的声音。研究发现，显著的支气管平滑肌痉挛可引起喘息症状，而当气道狭窄程度尚未达到引起气流振动时，出现的症状以咳嗽为主。研究发现，CVA患者主要以支气管炎症细胞浸润和上皮细胞损伤为主，咳嗽是气道炎症的结果，是气道高反应性尚未导致喘息症状时的表现。（6）神经源性气道炎症也参与CVA发病。咳嗽受体包括快适应受体（喉和隆突部位受体对痰液、异物敏感，二级支气管以下部位受体对各种化学刺激如炎症介质敏感）和慢适应牵张受体（对机械物理刺激敏感）和C-纤维神经末梢。McFadden发现CVA患者的慢性气道炎症主要存在于大气道，大气道粘膜上皮损伤，迷走神经末梢感受器暴露并易激惹，导致上述气道咳嗽受体阈值较低，喘息阈值较高，受到外界刺激后容易出现咳嗽症状而不是喘息症状。

四、儿童CVA的危险因素

1.呼吸道病毒感染：病毒感染造成气道组织损伤，使迷走神经纤维暴露，胆碱能神经纤维致敏，一旦受刺激可引起支气管平滑肌反射性增强，引起局部小气管收缩，此收缩刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，可没有喘息症状和体征，成为以咳嗽为主要表现的变异性哮喘。研究表明，CVA患者唾液中SIgA含量明显高于正常人，机体处于感染期，若能及时控制感染，可缩短用药时间，缓解症状。

2.特应性体质：研究证实过敏性鼻炎患者用乙酰胆碱或组织胺作激发试验时约半数气道反应高于正常人，认为抗原抗体反应所引起的支气管迟发性过敏性炎症是导致本病气道非特异性反应增高主要原因。此外，父母亲有哮喘病史也是CVA患者的遗传因素之一。

3.空气污染和被动吸烟：交通相关的空气污染和被动吸烟可刺激气道上皮释放白三烯B4 等炎性介质，引起气道炎症，造成气道局部收缩，刺激咳嗽发作。如痰中性粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（CM-CSF）的表达、尿中白三烯代谢产物活性监测、血中IL-8/IL-10/mRNA 表达比例的异常等。

此外，CVA高危因素还包括生活环境如居室拥挤和饲养宠物，各种过敏原和物理变化如花粉、尘螨、化学刺激物、烟雾及冷空气刺激或运动等对儿童CVA的发病均有不良的影响。

二、儿童CVA的临床表现及肺功能特点

儿童CVA常发生于学龄前期，主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征；感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽；查体常无阳性体征；可能有家族过敏性疾病史；胸部X线检查多正常或仅表现为过度充气；常规肺功能检查正常；而支气管激发试验可检测出气道高反应性；常规抗感染及普通止咳治疗无效，而支气管扩张剂和肾上腺皮质激素治疗可以有效缓解咳嗽症状。Fujimura M等认为，儿童CVA可能与特应性咳嗽（atopic cough）相似，是哮喘发作的前驱症状，它们具有以下的特点：(1)咳嗽持续或反复发作> 1个月，常在夜间和(或) 清晨发作、运动后加重；(2)肺功能和胸片正常，查体无阳性体征；(3)气道高反应性及可逆性气道阻塞；（4）抗生素和止咳药物无效，支气管扩张剂或皮质激素有效，并于停药后短期内复发；（5）有个人过敏史或家族过敏史，变应原试验阳性；（6）除外其他原因引起的慢性咳嗽。CVA患者如不及时治疗可转为典型哮喘。

许多研究表明，CVA患者的肺功能和气道反应性的特点与典型哮喘相似，但又有区别。CAV 患者的FEV1/ FVC高于哮喘患者,与正常人相比无明显差别；气道阻力(Raw) 高于正常人，但明显低于哮喘患者；呼吸阻力(Rrs) 明显高于正常人，但低于哮喘患者。CAV 患者和哮喘患者气道反应阈值(Dmin)和单位时间内诱导控制值之差(SGrs)均无明显差异。在对CAV 患者进行气道反应性测定的指标中，Rrs、Dmin、SGrs 以及FEV1 的测定值比较客观，且最具有临床应用价值。但是当不具备全套肺功能及气道反应性测定的情况下, FEV1/ FVC比值亦具有诊断价值。统计学分析认为，FEV1/FVC 比值与Rrs、Dmin、SGrs 之间呈显著相关。当患者肺功能检查FEV1≥70%预计值时，可进一步作支气管激发试验，即吸入一定剂量的组胺或乙酰甲胆碱，剂量依次递增，每隔15min测量一次FEV1。当FEV1较吸入前降低20%，计算此时所用激发剂的累计量，若达到既定的气道反应性指标，可诊断为支气管激发试验阳性。FEV1<70 %预计值提示有气道阻塞时，宜作支气管舒张试验，即吸入0.1%异丙肾上腺素或2%沙丁胺醇雾化液，15min后再测FEV1，若FEV1在吸药后较吸药前增加15%以上则认为是存在可逆性气道阻塞，不必再行支气管激发试验，以免加重病情。受试者在试验前6h 需停止吸入β2受体激动剂；如为口服制剂需停用12h；如为口服长效制剂则需停用48h。试验前受试者应休息20min ,然后再做肺功能检查。先测定FEV1，须重复3 次,选择最佳者为吸药前FEV1。然后用定量雾化吸入器(MDI)吸入β2受体激动剂(如舒喘灵200～400μg),于平静呼气末(功能残气位) 开始深吸气，吸气速度不宜太快，慢慢吸入直至肺总量位后，屏气5～10s，然后缓慢呼气至功能残气位，再进行第2 次吸入，方法同上。第2 次剂量吸入后10min 再做FEV1 测试，重复3 次，选择最佳者为吸药后FEV1。若FEV1 的改善率(吸药后FEV1-吸药前FEV1/吸药前FEV1%)≥15 %，为支气管舒张试验阳性。

三、儿童CVA的诊断及诊断标准

Lalloo UG等在1996年系统性地提出CVA的诊断标准：1. 必备条件：①阵发性咳嗽持续8周以上，不伴有喘息和呼吸困难；②双肺听诊未闻及哮鸣音；③肺功能检查大多正常，支气管激发试验阳性，如发现小气道阻塞，则支气管舒张试验阳性，或最小呼气流量昼夜波动率(PEF)> 20 %；④β2 受体兴奋剂、茶碱类等支气管扩张剂和糖皮质激素治疗有效。2. 参考条件：①咳嗽多在夜间发作，可因吸入冷空气或运动诱发；②既往有过敏性疾病史或家族史；③实验室检查血嗜酸性粒细胞增高，血清IgE增高；④抗过敏药物或吸入色甘酸钠治疗有效；⑤镇咳药物治疗无效。3.凡符合上述必备条件中4条的患者，可以诊断为CVA。

2002年《实用儿科学》第七版的儿童CVA的诊断标准： (1)持续咳嗽或反复发作大于1个月，常在夜间和（或）清晨发作，运动或遇冷空气后加重，痰少，临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；(2)支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽发作缓解（基本诊断条件）；(3)有个人或家族过敏史、家族哮喘病史、过敏原（变应原）检测阳性可作辅助诊断；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽。对疑有CVA但根据临床表现和普通肺功能检查还不能诊断CVA的患者就应当进行支气管激发试验，但必须在使用抗哮喘药物后咳嗽缓解的前提下才能确立诊断。

2007年中华医学会儿科分会呼吸学组试行的《儿童慢性咳嗽诊断和治疗指南》中关于CVA的临床特征描述如下：① 持续咳嗽≥4周，常在夜间和（或）清晨发作，运动，遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象，或经过较长时间抗生素治疗无效；② 支气管扩张剂诊断性治疗咳嗽明显缓解；③ 肺通气功能正常，激发试验阳性提示气道高反应性；④ 有个人过敏性，过敏性疾病药性家族史，过敏原检测阳性可作为辅助诊断；⑤ 除外其他疾病引起的慢性咳嗽。

目前对于儿童CVA的诊断仍然没有统一的标准。目前认为CVA是哮喘的一种特殊类型，咳嗽是这类哮喘患者的惟一或主要的临床表现，咳嗽常常发生在夜间，所以白天的评价常常是正常的。对于CVA的诊断，肺功能或气道反应性检测和可能的对痰嗜酸性粒细胞水平的检测显得尤为重要。CVA患者的临床特点是咳嗽、痰嗜酸粒细胞比例增高和具有AHR。Irwin等发现在诊断CVA过程中，由病史、体检诊断者占42.9%，由支气管激发试验诊断者为57.1%。研究结果表明，支气管激发试验是诊断CVA的关键指标，支气管舒张试验则是CVA的基本诊断条件。单纯依赖临床表现来诊断CVA的特异性和敏感性只有60%～80%。咳嗽是许多疾病的常见症状，在做出CVA 诊断时，须全面排除引起咳嗽的其他心肺疾病。应详细询问病史，全面查体，并拍X 线胸片和进行肺功能测定。

四、儿童CVA的鉴别诊断

1.感染后咳嗽（Postinfectious Cough）：一般认为，急性呼吸道感染后咳嗽持续超过3-4周可考虑感染后咳嗽。上呼吸道感染如鼻炎、鼻窦炎、慢性咽炎等后，其AHR也可持续数周，此时支气管激发试验阳性可能会误诊为CVA，因此要动态观察和检测，谨慎诊断。机制可能是由于气道上皮完整性的破坏，持续的气道炎症伴有感染后暂时的AHR。感染后咳嗽一般可自行缓解，如果咳嗽时间超过8周，应考虑其他诊断。

2. 反复呼吸道感染（Recurrent Respiratory Infections）：国内张海邻等荟萃分析发现反复呼吸道感染是引起儿童慢性咳嗽的最常见病因，多见于婴幼儿和<5岁学龄前儿童[。Marchant JM等的一项前瞻性研究表明，儿童慢性咳嗽最常见的病因为迁延性细菌性支气管炎，许多病原微生物如：百日咳、结核、病毒、支原体、衣原体、巨细胞病毒等均可引起儿童慢性咳嗽。百日咳以痉挛性咳嗽伴鸡鸣样回声为特征、可持续数月而对治疗无反应；衣原体、支原体感染常为频繁阵发性干咳、症状重而缺乏体征；肺结核的发病率近年呈上升趋势，常伴结核中毒症状、可有咯血、往往有结核接触史，如有咳嗽症状，多表现为阵发性咳嗽，婴幼儿肺结核表现常不典型，临床医师应高度重视。

3.鼻后滴漏综合征（Post-Nasal Drip Syndrome，PNDS）：目前更多学者认为应称为上气道咳嗽综合征（Upper airway cough syndrome, UACS），PNDs常由急慢性鼻窦炎、鼻炎、药物性鼻炎、鼻息肉等引起。原因可能是鼻腔和鼻窦分泌物流入咽喉部或呼吸道，刺激咳嗽感受器或通过神经反射机制引起咳嗽。其诊断主要是根据病史和相关检查进行综合判断。患者必须经过针对PNDs 基础疾病的治疗，待症状消失或明显减轻方可确定为PNDs 性咳嗽。在询问病史和体格检查时，注意患者鼻后孔是否有异物感或需经常清喉。检查咽部是否有鹅卵石样改变，咽喉壁是否有粘液样物附着。

4.嗜酸粒细胞性支气管炎（Eosinophilic Bronchitis，EB）：EB 是由Gibson在1989年首先定义的一种疾病，其主要表现为慢性咳嗽、气道嗜酸性粒细胞数增高，但无喘息、可逆性气道阻塞及AHR等支气管哮喘的特征。临床表现缺乏特征性，体格检查无异常发现，诊断主要依靠诱导痰细胞学检查，EOS计数增加（≥3 %）是诊断EB的主要方法。其气道高反应性检测阴性是与CVA进行鉴别的要点。激发试验阴性可除外CVA，但不能除外激素治疗有效的咳嗽，如EB。对于没有条件进行支气管激发试验检测气道反应性的地方可采用诊断性治疗。但对激素治疗有效者需除外非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎(NAEB)，才可诊断CVA。如果诊断性治疗(1～2周)无效，则应及时到有条件的医院进行进一步检查，以免延误病情。

5.胃食管反流（Gastroesophageal Reflux，GER）：GER在儿童患病率约15％。GER在婴儿期是一种生理现象，一般在1岁时可自然缓解。目前还没有确切的证据表明其是儿童慢性咳嗽的常见原因。一般认为GER引起的咳嗽机制主要是食管下括约肌功能障碍；此外，食管远端粘膜有咳嗽感受器，当受到胃内容物或酸性物质反流刺激时，可通过迷走神经反射引起咳嗽，甚至误吸入气管内；也有人认为与蛋白水解酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶)有关，肥胖儿多见。食管pH值24 h监测是目前诊断GER性咳嗽的金标准。但食管pH 值24 h监测不能诊断非酸性胃食管反流、非酸性反流或胆汁性反流，食管钡餐检查对此可能具有一定的价值。尤其是当怀疑患者有局部解剖结构异常、裂孔疝、食管狭窄和溃疡时，可行钡餐检查。考虑GER 性咳嗽的诊断，可进行试验性抗反流治疗。

此外，异物吸入(Foreign body aspiration)、支气管扩张、囊性纤维化、药物性咳嗽、耳源性咳嗽、心因性咳嗽和先天性畸形，包括有先天性气管食管瘘、气管软化、纤毛运动障碍、先天性纵隔肿瘤、支气管囊肿、先天性血管异常等疾病等在儿童期也是引起慢性咳嗽较常见的病因，诊断时应注意排除这些疾病。

五、儿童CVA的治疗策略

CVA 治疗原则与典型哮喘治疗相同，经过规范治疗可达到哮喘的良好控制以至完全控制。应坚持长期、持续、规范、个体化的治疗原则。主要药物有糖皮质激素、支气管扩张剂、抗变态反应及稳定肥大细胞的药物等。

1.肾上腺皮质激素：首选吸入糖皮质激素治疗。吸入气道后局部发挥抗炎作用，比口服和全身用药见效快、药量小、疗效高、副作用少。常用药物有必可酮（二丙酸倍氯米松）、普米克（布地乃德）等。若年龄较小，予储雾罐辅助吸入，每日2 次，每次100μg，疗程半年以上，这样可能会减少CVA 复发及哮喘的发生。病情严重者可静脉用激素，然后改为口服，最后吸入治疗。

2. β2受体激动剂：主要通过兴奋β2受体，激活腺苷酸环化酶（AC），增加cAMP的合成，提高细胞内cAMP的浓度，舒张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，减少其介质的释放。治疗首选气雾剂吸入。近年来长效β2受体激动剂如沙美特罗、班布特罗和福莫特罗渐受到关注，尤其适用于有夜间咳嗽患者。

3.茶碱类：能稳定肥大细胞膜、抑制介质释放及腺苷引起的支气管痉挛，兴奋呼吸中枢等作用。口服茶碱控释片如时尔平、舒弗美、葆乐辉等，具有血药浓度平稳、作用持久、不良反应少等优点，尤其适用于有夜间症状的CVA患者。

4.抗胆碱能药物：可有效阻断大气道M受体，增高咳嗽反射阈值，减轻咳嗽症状。主要药物为溴化异丙托品（爱喘乐）气雾剂吸入等。

5.白三烯受体拮抗剂：有解痉及抗炎作用，连续使用不易产生耐药性，且停药后症状不反跳，可作为β2受体兴奋剂和糖皮质激素的辅助治疗，以减少二者用量和疗程。常用药物有扎鲁斯特和孟鲁斯特等。

6.抗过敏和肥大细胞稳定剂：色甘酸钠吸入或氯雷他定、酮替芬口服治疗2周左右，咳嗽症状可明显缓解或消失，但停药后症状易复发，故必须指导患者坚持用药，治疗应持续2-3个月，以巩固疗效。

7.红霉素：可通过抑制哮喘患者肺泡巨噬细胞释放肿瘤坏死因子、抑制中性粒细胞超氧化物及稳定中性粒细胞膜而起抗哮喘炎症作用，联合应用时可减少激素的用量。

8.其他如静脉滴注硫酸镁、雾化吸入低分子肝素等，也有报道应用于CVA患者，但在儿科临床较少使用。

CVA 的早期诊断和有效治疗将有助于阻止病情发展为典型的支气管哮喘。患者经及时正确的诊断和治疗后，症状可完全缓解，约1/2-1/3患者发展成为典型哮喘。由于CVA主要表现为咳嗽而无喘息等症状，而咳嗽症状又可以由多种原因所致，因此在对CVA病情控制水平进行评价时尽可能建议患者同时用呼气峰流速仪检测PEF。Koh对CVA患者随访的结果表明，最终进展为典型哮喘的患者气道高反应性比研究初期增加2倍，但致喘阈值并未改变。提示长期对CVA患者进行气道高反应性监测可较早发现进展为典型哮喘的可能，但过敏原皮试阳性、血清总IgE、肺功能等均不能预测CVA的转归。