2020特瑞普利单抗黑色素瘤治疗进展速递

-斯璐（北京大学附属肿瘤医院）

目录

·概述

·CT4研究

·CT13研究

靶向治疗和免疫治疗改变了黑色素瘤的治疗模式和结局

NMPA批准

●2017.3维莫非尼（一线晚期）

●2018.7帕博利珠单抗（二线晚期）

●2018.12特瑞普利单抗（二线晚期）

●2019.12达拉非尼+曲美替尼（一线晚期）

●2020.3达拉非尼+曲美替尼（辅助治疗）

中国黑色素瘤患者与西方人群IO治疗结局大不同

·西方皮肤黑色素瘤单药免疫治疗5年OS超过40%

·KN151研究结果显示,中国黑色素瘤患者帕博利珠单抗单药2线治疗mOS 12.1月

特瑞普利单抗在晚期黑色素瘤领域展开全面探索

·特瑞普利单抗在黑色素瘤瘤领域开展的临床试验:晚期、辅助、新辅助

目录

·概述

·CT4研究

·CT13研究

CT1研究—剂量/安全性/疗效初探

单中心，开放标签，Ⅰ期剂量爬坡研究探索特瑞普利单抗在晚期黑色素瘤及泌尿系肿瘤的疗效和安全性

入组条件

·标准治疗失败的恶性黑色素瘤和泌尿系肿瘤

·排除活动性中枢转移

剂量递增

·队列1（n=3~6）

特瑞普利单抗1mg/kg每2周给药一次

·队列2（n=3~6）

特瑞普利单抗3mg/kg每2周给药一次

·队列3（n=3~6）

特瑞普利单抗10mg每2周给药一次

剂量扩展

N=（9~12）

未达到MTD的队列可扩展受试者，进一步评估安全性，有效性，PK数据

主要研究终点:特瑞普利单抗的安全性，耐受性，PK，临床活性等

共入组36个患者:

·晚期黑色素瘤（n=22）（肢端14，黏膜4，CSD 1，non-CSD 3），

·尿路上皮癌（UC）（n=8），

·肾细胞癌（RCC）（n=6）

CT1研究结果-安全性和疗效结果

●全部都是后线治疗，大多数TRAE都是I/Il级不良事件，未观察到DLT

·14肢端，4粘膜

·1CR（波端）

·3PR（2肢端/1粘膜）

Polaris--01/CT-4研究一晚期黑色素瘤≥2线

目前中国最大的，基于全外显子组测序＆RNA测序的，观察黑色素瘤亚型临床反应差异和独特变异特征的前瞻性研究

主要终点:ORR

次要终点:DOR、PFS、OS

 Polaris-01/CT-4研究-ORR

●总体人群有效率达17.3％，疾病控制率达57.5％；

●皮肤亚型ORR 31％，与既往西方人群皮肤亚型结果一致，且明显优于肢端和黏膜亚型；

●皮肤亚型疾病控制率达65.5％，黏膜亚型也可达40％

靶病灶自基线至最佳缓解情况

Polaris--01/CT-4研究-缓解持续时间

●对治疗产生响应的平均时间为3.5个月（95% CI 1.7-3.6）；每8周评效一次

●一旦获得治疗响应，患者往往能维持较长的持续缓解时间:中位反应持续时间（DOR）至报告时仍未到达，22名应答患者中只有9人在出现治疗响应后经历疾病进展

·患者肿瘤负荷随时间的变化

·确认的应答患者的药物暴露和应答持续时间

Polaris--01/CT-4研究-生存结果

●ITT人群（n=127）的mOS达到突破性的22.2个月（95％CI 15.3月至未到达）

●皮肤亚型和原发灶不明的至报告时间mOS数据仍未成熟；

●粘膜亚型总生存低于其他亚型，但也达近11个月

Polaris-01/CT-4研究-免疫原性

●ADA发生率为12.5％（16/128），3例发生在治疗前，10.2％（13例）发生在治疗后

口未发现连续ADA阳性个体

口仅1例出现特瑞普利单抗的谷浓度下降，表明ADA具有中和作用

口ADA阳性 vs ADA阴性---不良事件发生率、SAE、3级及以上不良事件发生率、终止或剂

量延迟、临床疗效无显著差异

Polaris--01/CT-4研究-基因变异＆频率（全外显子测序）

·由来自98名可评估患者的全外显子测序（WES）鉴定的基因变异及其频率

根据黑色素瘤亚型和临床反应对患者进行分组

√ 与既往报告一致，本研究中Braf突变的发生频率:肢端型（7/35、20％）和粘膜型（1/13、7.7％）明显低于非肢端皮肤型（10/17、58.8％）。

√本研究中NRAS突变（n=16）（包括7例肢端，3例粘膜，3例皮肤和3例原发灶不明）

· WES利用配对肿瘤活检和PBMC从98例可评估患者中鉴别出19278个基因变异，包括7964个错义突变，509个基因缺失，482个重组，288个可变剪接位点，129个移码截断和8157个基因扩增

ORR--基于PD-L1状态/TMB水平

●PD-L1表达阳性的患者ORR显著高于表达阴性的患者，但不同亚型有区别

●不同肿瘤突变负荷间ORR无统计学差异，不同亚型的TMB有差别

·与肿瘤PD-L1表达及肿瘤突变负担相关的临床反应

·PD-L1阳性状态被定义为SP142 IHC 染色发现≥1%的肿瘤细胞或免疫细胞

生存数据--基于PD-L1状态

●PD-L1表达阳性的患者:PFS，OS均显著优于表达阴性的患者；

●肿瘤突变负荷高的患者与突变负荷低的患者相比生存无统计学差异:mPFS 5.4月vs 3.6月（p=0.28）；mOS数据未成熟vs 22.2月（p=0.44）

ORR/PFS/OS---基于热点突变/亚型

●疗效-基因变异的影响

口BRAF突变疗效？

KN151研究（突变15％vs 17.3％）

口NRAS突变？

两项欧美报道，NRAS突变更好

口CCND1拷贝数异常？未报道

●PFS/OS

口粘膜型表现最差

口肢端型其次

口原发灶不明ORR和PFS不一致

口皮肤型最好

比较--中国晚期黑色素瘤PD-1单抗单药治疗

·采用SP142 IHC检测，染色显示≥1％表达PD-L1的肿瘤细胞定义为阳性；

·采用22C3 IHC检测，ALLred评分法评估PD-L1的阳性率，PD-L1阳性被定义为至少1%的肿瘤细胞或肿瘤细胞巢内或临近的单核炎症细胞染色

支持---PD-L1表达与ORR显著相关

纳入11项研究,包含2954例样本

结果显示PD-L1表达阳性能预测PD-1/PD-L1抗体的高有效率:

●对于PD-L1>1%的患者和PD-L1<1%的患者,PD-L1抑制剂ORR的OR为2.81（95%CI:1.64-4,82;p=0.0002）

●而PD-L1>5%的患者与PD-L1<5%的患者相比,为2.22(95% CI:1.71-2.87;p<0.00001)

不支持---PD-L1表达与疗效不相关

●一项包含8项RCT研究,5209例样本量的回顾性meta分析结果显示,PD-1抑制剂治疗晚期黑色瘤,PD-L1表达状态对PFS、OS和ORR均无明显影响

小结

● POLARIS-01/CT4研究

口迄今中国最大样本的、基于WES和RNA测序结果的晚期前瞻性黑色素瘤研究

口≥2线的中国晚期黑色素瘤患者中位OS长达22.2月

口PD-L1≥1％（TC+IC）表达阳性的患者疗效（ORR，PFS及OS）显著优于阴性患者

> 肢端和粘膜亚型中似乎未见到这种趋势，建议进一步分析

口TMB未发现与疗效和生存相关

口肢端和粘膜亚型疗效不尽人意

口热点突变中，NRAS突变和CCND1扩增都是PD-1单抗疗效的不利因素

目录

·概述

·CT4研究

·CT13研究

黏膜黑色素瘤-疗效的荒漠

CT13研究