9月1日，2019年欧洲心脏病学会（ESC）年会Hot Line（热线研究）专场如期而来，THEMIS及THEMIS-PCI亚组闪亮登场，为稳定性冠心病合并二型糖尿病的患者抗血小板治疗提供了全新的指导，替格瑞洛60 mg 阿司匹林双联抗血小板治疗较阿司匹林单药显著降低稳定性冠心病合并二型糖尿病患者主要不良心血管事件风险。此外，在THEMIS-PCI人群中，该抗血小板治疗方案呈现进一步的获益。
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为何关注稳定性冠心病合并糖尿病患者？
在此次ESC先期公布的摘要中，纳入6534例与THEMIE受试者特征类似的患者及96638例心肌梗死患者瑞典研究结果表明，THEMIE特征类似患者的3年稳定性冠心病、心肌梗死及卒中累积发生率为14.9%，心肌梗死患者则为14.8%[1]，提示糖尿病合并稳定性冠心病患者与心肌梗死患者一致，具有长期的MACE事件风险。
同时REACH注册研究提示[2]，相较于单纯糖尿病患者，稳定性冠心病合并糖尿病患者的心血管复合终点事件风险显著升高，糖尿病及稳定性冠心病增加心血管病事件方面具有1 1＞2的协同效应。从病理角度而言，糖尿病患者存在血小板活化增加、血小板反应性和聚集增强，血液呈高凝状态等高风险状态，动脉粥样硬化血栓风险也随之升高。
目前指南针对稳定性冠心病患者的抗栓建议是仅应用阿司匹林，但是荟萃研究表明[3]单纯使用阿司匹林未为能降低糖尿病患者的MACE事件，此类患者是否需要双联抗血小板治疗？
THEMIS研究是在替格瑞洛干预ACS患者事件（PLATO研究、PEGASUS研究等）的基础上，对稳定性冠心病合并2型糖尿病患者的事件前预防的突破性探索，具有跨时代意义。
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THEMIS研究及THEMIS-PCI亚组证实，稳定稳定性冠心病合并2型糖尿病患者加用替格瑞洛60 mg获益显著
THEMIS研究纳入19220例既往无心肌梗死或卒中的稳定性冠心病合并2型糖尿病患者，受试者随机分为对照组和安慰剂组，对照组患者接受替格瑞洛60 mg 低剂量阿司匹林，安慰机组接受低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中构成的主要复合终点（MACE）的风险，主要安全终点是TIMI大出血发生率。
结果显示，与安慰剂组相比，对照组主要终点事件发生率下降10%，具有统计学差异（6.9% vs. 7.6%；HR=0.90;95% CI=0.81-0.99；P=0.038）。主要安全终点方面，对照组TIMI大出血发生率高于安慰剂组（2.2% vs. 1.0%；HR=2.32；95% CI =1.82-2.94；P＜0.001）。
图1：THEMIS研究结果显示，与低剂量阿司匹林相比，替格瑞洛60 mg 低剂量阿司匹林可降低MACE风险
研究结果证实，替格瑞洛60 mg 低剂量阿司匹林的抗血小板治疗可降低既往无心肌梗死或卒中的稳定性冠心病合并2型糖尿病患者MACE风险，但需筛选缺血风险高而出血风险低的患者。
该研究的第二项预先设定的分析——THEMIS-PCI亚组纳入的患者人群为THEMIS试验中既往PCI患者子集，患者人数在11154例以上。
结果显示，既往有PCI植入的患者，对照组有6.5%的患者发生主要终点事件，而安慰剂组为7.7%（HR=0.85；95% CI=0.74-0.97; P=0.013）；TIMI大出血发生率方面，对照组发生率为2.0%，安慰剂组为1.1%（HR=2.03；95% CI= 1.48-2.76；P＜0.0001）。
图2：THEMIS-PCI研究结果显示，对于既往有PCI植入的稳定稳定性冠心病合并2型糖尿病患者而言，替格瑞洛 阿司匹林的抗血小板治疗可降低MACE风险
研究结果证实，对于既往有PCI植入的稳定稳定性冠心病合并2型糖尿病患者而言，替格瑞洛 阿司匹林的抗血小板治疗可降低心血管死亡、心肌梗死、卒中等心血管事件，尽管出血增加，但致死性和脑出血无显著差异，且净获益显著增加。因此，加用替格瑞洛的抗血小板治疗可为既往有PCI植入的稳定性冠心病合并2型糖尿病患者带来了有利的临床净获益，为这部分人群提供了一种全新的抗血小板治疗方案，但需筛选缺血风险高而出血风险低的患者。
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更多循证证据或将优化抗血小板治疗方案
与氯吡格雷相比，新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛具有活性药物直接起效、不需代谢不受遗传多态性影响、可逆性结合停药后迅速失活等机制学优势。
里程碑式的PLATO研究已证实，与传统双抗方案阿司匹林联合氯吡格雷相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗12个月可显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险，主要出血风险则未增加。此后的PEGASUS-TIMI 54研究则在有心肌梗死病史的高危稳定性冠心病患者中证实了应用含替格瑞洛方案双联抗血小板治疗的获益。THEMIS研究及其亚组分析进一步证实，在无心肌梗死或卒中的高危稳定性冠心病患者中证实了含替格瑞洛双抗方案显著降低MACE风险。
THEMIS 研究使替格瑞洛从发生心血管事件后的治疗，成功前移到冠心病合并 2型糖尿病患者的事件前预防，其中有PCI病史的亚组显示了良好的净获益。未来抗血小板研究方向为在替格瑞洛的基础上，如何进一步优化抗血小板策略以降低小出血，特别是降低阿司匹林的剂量（50 mg阿司匹林）甚至停用阿司匹林（Global Leaders 研究及经导管心血管治疗学术年会即将公布的Twilight研究）。这些研究的公布将会为进一步平衡双联抗血小板治疗患者的风险和获益提供新的临床思路。
THEMIS研究的公布，为稳定性冠心病合并二型糖尿病的患者抗血小板治疗提供了全新的指导（替格瑞洛60 mg 阿司匹林）。此外，在THEMIS-PCI人群中，该抗血小板治疗方案呈现进一步的获益。THEMIS研究及THEMIS-PCI亚组弥补了稳定性冠心病合并二型糖尿病患者的治疗证据缺陷，完善了替格瑞洛从高危心梗患者事件前干预到ACS事件后长期管理（PLATO及PEGUSAS研究）的完整证据链，未来仍将探索进一步平衡风险和获益（阿司匹林减量或单药抗血小板治疗）。
参考文献：
[1]Cardiovascular outcome in THEMIS like type 2 diabetes patients in Sweden: a nationwide observational study.ESC 2019,abstract 2207.
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