前列腺癌分为局限性前列腺癌，局部进展性前列腺癌和转移性前列腺癌，为了评估根治性治疗后生化复发的风险 [1]，根据血清 PSA 水平，Gleason 评分和临床分期，局限性前列腺癌又被分为低危、中危和高危组三个等级，对局限性前列腺癌根据危险因素分级可以帮助指导治疗、判断预后。EAU 指南和 NCCN 指南对于高危局限性前列腺癌的定义不尽相同。2018 版 EAU 前列腺癌指南中对于高危局限性前列腺癌的定义是 PSA＞20ng/ml，或 Gleason 评分＞7 分（ISUP 分级 4/5），或临床分期为 T2c。
表 1：2018 版 EAU 指南对前列腺癌的危险度分级
2018 版 NCCN 前列腺癌指南将 T2c 归为中危组，对于高危局限性前列腺的定义是：临床分期 T3a，或 Gleason 评分 8-9 分（ISUP 分级 4 或 5），或 PSA＞20ng/ml。
表 2：2018 版 NCCN 指南对前列腺癌的危险度分级
外放疗+近距离放疗+ADT 或为高危前列腺癌的首选治疗
对于高危局限性前列腺癌，常见的治疗选择包括根治性前列腺癌切除术（联合或不联合辅助放疗），外放疗（EBRT）联合 ADT，近距离放疗联合外放疗联合 ADT 等。其中，EBRT 和手术治疗一样，是前列腺癌的根治性治疗手段。近年来，随着放疗设备和计算机技术的发展，特别是随着调强适形放疗技术（IMRT）和图像引导放疗技术（IGRT）的逐步开展，放疗相关的副作用明显降低，治疗效果不断提高。2014 年，一项纳入 27 项 RCT 研究的 meta 分析发现 [2]，对于局限性前列腺癌，外放疗联合 ADT 的总生存率、肿瘤特异性生存率和无生化复发率显著高于单纯外放疗。此外，与 EBRT 联合短期 ADT（＜10 个月）治疗相比，EBRT 联合长期 ADT（2-3 年）治疗的总生存率、肿瘤特异性生存率和无生化复发率更高。
2017 年，一项 RCT 研究比较了 EBRT+ADT 和 EBRT+近距离放疗+ADT 对于中高危前列腺癌的治疗效果 [3]，结果发现，EBRT+近距离放疗+ADT 组的 5 年、7 年、9 年无 PSA 进展生存率分别是 89%、86% 和 83%，而 EBRT+ADT 组的的 5 年、7 年、9 年无 PSA 进展生存率分别是 84%、75% 和 62%，两组有显著差异，即 EBRT 联合近距离放疗+ADT 的治疗效果更佳。
鉴于放疗联合 ADT 治疗在高危局限性前列腺癌中的良好治疗效果。2018 年 EAU 指南强烈推荐高危局限性前列腺癌患者接受 EBRT（76-78 Gy）联合长程 ADT 治疗（2-3 年）。2018 版 NCCN 指南也将 EBRT 联合 2-3 年的 ADT 作为治疗高危局限性前列腺癌的 1 类证据推荐。同时，NCCN 指南也推荐高危局限性前列腺癌患者可以接受 EBRT+近距离放疗+1-3 年的 ADT 治疗（1 类证据推荐）。
根治性手术可为高危局限性前列腺癌患者带来更好的临床获益
根治性前列腺切除术是治疗局限性前列腺癌的有效方法之一。随着手术技术的改进，高危前列腺癌术后并发症发生率显著降低。由于肿瘤没有固定到盆壁或侵犯尿道括约肌，高危患者接受根治性前列腺切除术仍不失为合理的选择。Westover 等回顾性分析了 1988 年-2008 年高危局限性前列腺癌患者的资料 [4]，其中 285 例患者接受前列腺癌根治术，372 例行外放疗+近距离放疗+ADT，中位随访 4.6 年，结果显示两组的肿瘤特异性死亡率无显著差异。
图 1：高危患者行根治性手术或放疗+内分泌治疗的肿瘤特异性死亡无显著差异
Mayo 诊所的研究发现 [5]，对于 1238 例接受前列腺癌根治术和 609 例接受外放疗联合内分泌治疗的高危前列腺癌患者，10 年疾病进展率和肿瘤特异性生存率无统计学差异。但接受根治性手术的 10 年总生存率为 77%，而接受外放疗联合内分泌治疗的为 67%，两者有显著差异，即根治性手术可以带来更好的预后。
研究发现，高危前列腺癌患者中 30%-40% 存在区域淋巴结转移 [6]。因此，高危前列腺癌患者应同时性扩大盆腔淋巴结清扫术。2018 年 EAU 指南推荐，对于预期寿命＞10 年的高危局限性前列腺癌患者，可以接受以前列腺癌根治+扩大盆腔淋巴结清扫术为初始治疗手段的多模式治疗。
术后辅助治疗将有利于肿瘤特异性生存率的提高
如果高危患者行前列腺癌根治术后病理发现淋巴结转移，建议行 ADT 治疗（1 类证据推荐）±放疗（2b 类证据推荐）。研究发现，对于 pN+的患者，早期行辅助 ADT 治疗可以获得 80% 的 10 年肿瘤特异性生存率 [7]。而如果术后出现不良病理特征，如切缘阳性，侵犯精囊腺，包膜外浸润或术后 PSA 未下降至无法检测的水平（即残留病灶），建议术后行放疗。
图 2：pN+的前列腺癌患者行辅助 ADT 治疗和观察的肿瘤特异性生存率
综上所述，对于高危局限性前列腺癌，由于缺乏大规模的随机对照临床研究的结果支持，根治性手术和放疗的效果优劣仍是未知的。外放疗或根治性手术为核心的综合治疗均是合理的治疗选择，应充分告知患者各自的优缺点，尊重患者的选择。对于术后病理出现淋巴结转移者，首选辅助内分泌治疗，而如果术后出现不良病理特征，需要辅助放疗。
参考文献：
1. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy,external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998; 280(11):969-74.
2. Zhu Z, Zhang J, Liu Y, et al. Efficacy and toxicity of external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: a network meta-analysis. Br J Cancer. 2014; 110(10):2396-404.
3. Morris WJ, Tyldesley S, Rodda S, et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): an analysis of survival endpoints for a randomized trial comparing a low-dose-rate brachytherapy boost to a dose-escalated external beam boost for high- and intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017; 98(2):275-285.
4.Westover K, Chen MH, Moul J, et al. Radical prostatectomy vs radiation therapy and androgen-suppression therapy in high-risk prostate cancer. BJU Int. 2012; 110(8):1116-21.
5. Boorjian SA, Karnes RJ, Viterbo R, et al. Long-term survival after radical prostatectomy versus external-beam radiotherapy for patients with high-risk prostate cancer. Cancer. 2011; 117(13): 2883-2891.
6. Heidenreich A, Ohlmann CH, Polyakov S. Anatomical extent of pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy. Eur Urol. 2007; 52(1):29-37.
7. Messing EM, Manola J, Yao J, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006; 7:472–9
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