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吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛刷新HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS获益高度,或将重新定义一线治疗新标准。
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会于2022年9月9日至13日隆重召开,本次大会上,中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的PHILA研究以mini oral形式(LBA19)公布中期数据。PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验,根据本次大会公布的结果显示,吡咯替尼联合组的中位无进展生存期(mPFS)突破2年[1],是目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的最长mPFS,有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。医学界肿瘤频道特邀徐兵河院士剖析PHILA研究的重磅成果和临床意义,现将精彩内容梳理如下,以飨读者。
历史突破——吡咯替尼刷新HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS获益高度,改写临床实践拭目以待
PHILA研究于2019年4月启动,徐兵河院士作为牵头者带领全国共40家中心共同参与。共入组590例受试者,按照1:1随机分组(研究组和对照组的曲妥珠单抗经治患者分别为46/297和42/293)。主要研究终点是研究者(INV)评估的PFS,次要研究终点包括独立审查委员会(IRC)评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)、缓解持续时间(DOR)和安全性。该研究于近期完成主要研究终点--PFS的中期分析,独立数据监察委员会(IDMC)评估主要终点中期分析结果达到方案预设的优效标准,并于2022年ESMO进一步公布研究数据。
徐兵河院士对此表示:“目前,HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗仍是曲帕双靶联合多西他赛,在这之后,尽管研究者做了诸多努力,但是迄今为止还没有其他方案能够挑战它的标准地位。我们牵头了全球首个小分子靶向药物吡咯替尼联合大分子曲妥珠单抗和多西他赛,对比曲妥珠单抗联合多西他赛的大规模前瞻性III期临床研究,具有重要意义。”
从本次ESMO公布的研究数据来看,截至2022年5月25日,中位随访时间分别为15.8个月和14.9个月,吡咯替尼联合组中,INV评估的mPFS长达24.3个月,显著优于对照组的10.4个月(HR=0.41,95%CI 0.32-0.53;P < 0.0001),并且曲妥珠单抗是否经治亚组患者中,吡咯替尼联合组都有显著获益,其中经治患者:NA vs 9.3个月(HR=0.23, 95% CI 0.12-0.46);未经治患者:21.9个月 vs 10.4个月(HR=0.45, 95% CI 0.34-0.54)。此外,IRC评估的mPFS,吡咯替尼联合组更是长达33.3个月,而对照组仅为10.4个月(HR=0.35,95%CI 0.27-0.46)。最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAE)为中性粒细胞计数降低 (62.6% vs 65.2%)、白细胞计数降低 (53.2% vs 50.9%) 和腹泻 (46.5% vs 3.1%)。3级腹泻主要发生在第1周期,在第2周期及之后周期则大幅下降,未发生4级或5级腹泻。严重 TRAE 的发生率分别为24.9%和6.1%,治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。
针对上述疗效数据,徐兵河院士表示,吡咯替尼联合组相比对照组,显著延长了INV评估的mPFS长达1年以上,其中曲妥珠单抗经治亚组患者也取得了显著获益,并且IRC评估的mPFS甚至延长接近2年,这些数据令人十分鼓舞。虽然目前尚无头对头对比研究,但是PHILA研究中吡咯替尼联合组取得了超过2年的mPFS获益,显然更加优于曲帕双靶联合多西他赛标准方案的18.7个月[2],是目前HER2阳性晚期乳腺癌一线靶向治疗中的最长mPFS。
对于PHILA研究的安全性数据,徐兵河院士特别指出,虽然研究中治疗相关腹泻的发生率较高,但是主要集中在第一个周期的治疗过程中,后续治疗中腹泻的严重程度和发生率都在逐渐下降,并且临床上对于腹泻的管理较为容易。治疗过程中总体安全性可接受,患者耐受性良好。
“该研究成果公布后,可能会改变目前的临床实践,甚至能够改写指南,如果吡咯替尼的一线治疗方案得以获批,相信能为临床医生和患者提供一个新的治疗选择。”徐兵河院士强调道。
在谈到该研究可能带给临床上哪些启示时,徐兵河院士表示,首先该研究首次确认了小分子靶向药与大分子单抗联合应用的合理性,这从机制角度上看,可能在于曲妥珠单抗在胞外可以与肿瘤细胞表面的HER2受体结合,通过阻断HER2与其他HER受体的二聚化来抑制肿瘤生长,起到靶向治疗的作用[3]。吡咯替尼是一种泛HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可以靶向HER1、HER2、HER4,通过不可逆地结合胞内酪氨酸激酶区上ATP结合部,抑制酪氨酸激酶磷酸化,进而阻断后续信号传导[4]。二者结合在机制上可以实现互补增效的作用,这可能是该研究获得成功的重要原因。再者,鉴于PHILA研究中,吡咯替尼能为患者带来超过现有一线标准治疗方案的mPFS获益,该研究中吡咯替尼联合组的最终OS改善非常值得期待,希望未来能够实现HER2阳性晚期乳腺癌患者的长期总生存获益。
满载殊荣——吡咯替尼多次荣登权威期刊和国际大会,见证国产创新药物的飞跃性突破与发展
吡咯替尼经过了十几年的研究探索,从I期临床走向II期,再从II期临床走向III期,并且从晚期二线进军一线,还布局早期新辅助治疗。在这些进阶历程中,吡咯替尼可谓殊荣不断:
2017年5月,吡咯替尼的Ⅰb期研究发表于《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology,JCO)[4],吡咯替尼因此成为首个仅仅凭借Ⅰ期临床研究就登上国际权威期刊的国产创新药物。
2019年5月,吡咯替尼联合卡培他滨的Ⅰc期(BLTN-Ⅰc)研究发表于转化医学研究的顶级期刊《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research,CCR)[5]。
2019年7月,吡咯替尼联合卡培他滨的Ⅱ期临床研究同样荣登JCO[6]。值得强调的是,早在2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,该研究已经披露成果,并且被SABCS列为2017年乳腺癌重大事件年度回顾之一,得到了国内外同行的高度评价与一致认可。而且基于该研究结果,2018年,吡咯替尼就已经获得国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准上市,这也是国家医政改革之后,中国实体瘤领域首个凭借II期临床研究获有条件批准上市的创新药物。2019年,吡咯替尼被纳入国家医保,大大提升可及性和可负担性。
徐兵河 院士
中国工程院院士 肿瘤内科教授
国家新药(抗肿瘤)临床研究中心(GCP中心)主任 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
[1].Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): a randomized phase 3 trial. 2022 ESMO. Abstract LBA19.
[2].Swain SM, Miles D, Kim SB, et al; CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[3].Maadi H, Soheilifar MH, Choi WS, et al. Trastuzumab Mechanism of Action; 20 Years of Research to Unravel a Dilemma. Cancers (Basel). 2021 Jul 15;13(14):3540.
[4].Ma F, Li Q, Chen S, et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112.
[5].Li Q, Guan X, Chen S, et al. Safety, Efficacy, and Biomarker Analysis of Pyrotinib in Combination with Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients: A Phase I Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2019 Sep 1;25(17):5212-5220.
[6].Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 10;37(29):2610-2619.
[7].Xu BH, Yan M, Ma F, et al. PHOEBE Investigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360.
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