ASCO现场对话刘强教授，解读乳腺癌辅助治疗研究进展

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撰文 | 小驰

在广大乳腺癌患者中，激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌占比极高，达到了65％-70％^[1]。过往内分泌治疗为这类患者的主要治疗手段，但大多患者会产生耐药及复发。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂的问世改变了这一现状，研究表明，CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗转移性晚期HR+/HER2-乳腺癌能显著提升患者总生存（OS），对于早期HR+/HER2-乳腺癌患者，能减少其远期复发^[1]。

全球肿瘤学界的顶尖盛会——2023美国临床肿瘤学会（ASCO）大会已于6月2日隆重开幕。会上，备受瞩目的NATALEE研究公布中期结果，证实CDK 4/6抑制剂瑞波西利显著减少广泛Ⅱ-Ⅲ期早期乳腺癌复发，引发观众热议。“医学界”现场对话中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授，就NATALEE研究结果和HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗进展进行讨论，并整理精华，以飨读者。

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NATALEE研究重磅公布，一睹为快！

为探索CDK4/6抑制剂瑞波西利能否用于更早期乳腺癌患者，NATALEE研究在广泛Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险患者人群中开展，探索了瑞波西利起始剂量（400 mg）低于批准用于治疗转移性乳腺癌的剂量（600 mg），在维持疗效、减少不良反应的情况下，将治疗周期从常规2年延长到了3年（延长治疗时间有助于阻止癌细胞复制和分裂、杀死残余癌细胞）的辅助治疗疗效。

• 研究设计

该研究为一项随机、开放标签的全球多中心3期临床试验，共纳入5101例具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分为两组，分别接受瑞波西利（400mg/d，给药3周+停药1周，持续3年）+内分泌来治疗（来曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1 mg/天，持续≥5年）或单独内分泌治疗。

具体的入排标准包括：

1、HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者。

2、过往内分泌治疗的时间最多12个月。

3、ⅡA期患者、N0（无淋巴结转移）伴①组织学2级及高危风险因素：（1）Ki-67≥20％；（2）Oncotype DX乳腺癌复发评分≥26或基因组风险分析为高危；②组织学3级。或ⅡA期患者，淋巴结转移状况为N1。

4、ⅡB期患者，淋巴结转移状况为N0或N1。

5、Ⅲ期患者，淋巴结转移状况为N0、N1、N2或N3。

图1 研究设计

研究的主要终点为无侵袭性疾病生存期（iDFS），次要终点包括总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和无远端疾病生存期（DDFS）等。分层因素包括是否绝经、疾病分期、既往（新）辅助化疗等。

• 研究结果

截至2023年1月11日，受试者的中位随访时间为34个月（最短21个月）。瑞波西利+内分泌治疗组中，515例（20.2%）受试者已完成3年治疗，1449例（56.8%）受试者完成2年以上治疗，1984例（78％）患者仍在维持治疗。

在对426例iDFS事件预先指定的中期分析中，瑞波西利+内分泌治疗组中189例患者出现复发，而单独内分泌治疗组中237例患者出现复发。

• 瑞波西利+内分泌治疗组的iDFS明显长于单独内分泌治疗，患者复发风险降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）；3年iDFS率分别为90.4%和87.1%，绝对值差异为3.3％（图2），且iDFS获益在不同分层因素和其他亚组中基本保持一致（图3）。

• 瑞波西利组多个生存期指标皆有改善趋势，包括DDFS（风险降低26.1%）、RFS（风险降低28%）以及OS延长（死亡风险降低24.1%，HR=0.759；95% CI：0.539~1.068）。

• 瑞波西利400 mg治疗具有良好的安全性，症状性不良事件的发生率低，未发现新的安全性信号。

图2 瑞波西利+内分泌治疗组与单独使用内分泌治疗组的iDFS结果

图3 不同分层因素下的亚组分析

本次公布的结果表明，NATALEE研究在第二次中期疗效分析中达到了预设的主要终点，与单独内分泌治疗相比，使用瑞波西利联合内分泌治疗对iDFS的改善具有统计学意义和临床意义，且iDFS获益在预先指定的关键患者亚组中保持一致。次要终点结果同样支持瑞波西利+内分泌治疗方案。在辅助治疗中，瑞波西利起始剂量400mg、治疗3年的方案耐受性良好。

02

研究结果“令人惊喜”，更多患者将因此获益

时隔四年重返ASCO现场，刘强教授表示，现场气氛一如既往十分活跃，热闹非凡，重点会场更是人山人海，不愧为全世界最顶尖的肿瘤学界交流盛会。聆听NATALEE研究中期分析报告后，他表示，这一研究“令人惊喜”。

“我们对NATALEE研究期待已久，与monarchE研究不同，NATALEE研究入组了部分（复发风险）中危的早期乳腺癌患者，且这部分患者数量不少，在整体的受试者中占比达到了25％~30％。”刘强教授表示，本次分析的随访时间不算太长，但两组的主要终点（iDFS）出现了3.3％的绝对值差距，不仅达到了预设的研究终点，且数据的差距还在逐步扩大，这无疑是“一个非常好的开始”。

他指出，monarchE研究珠玉在前，已在高复发风险的早期乳腺癌患者中显示出了相当好的疗效，而NATALEE研究则进一步扩大受众人群，不仅在高危患者群体中显示了显著的疗效，在复发风险相对较低的患者（如N0患者及组织学2级患者）中，iDFS获益的比例不亚于组织学3级的患者及淋巴结阳性的患者。

“当然，我们不能直接拿monarchE研究与NATALEE研究进行对比，因为两者的入组人群有差别，随访时间、药物使用方法也有所不同。但我们注意到，在NATALEE研究中，研究者降低了药物的起始剂量，这明显降低了药物的不良反应，同时也提升了患者的依从性。目前已有约20％受试者完成了3年治疗，56.8%受试者完成2年以上治疗，总体来说，患者依从性相当好。我们知道，药物再好，也要患者愿意用，才能算是好药。”刘强教授乐观地表示，“随着随访时间的延长，我们可以预期，瑞波西利+内分泌治疗组的获益幅度可能还会越来越大，获益人群也越来越多。”

“自从2015年美国FDA批准首个CDK4/6抑制剂上市以来，这类药物已经成为了HR+/HER2-乳腺癌的重要治疗手段。对于晚期HR+/HER2-乳腺癌，已有多种药物可供选择，但在早期乳腺癌领域，目前只有两种CDK4/6抑制剂——即阿贝西利和瑞波西利报道了研究结果，这两种药物在研究中都显示了良好的疗效，在总体ITT人群中取得了阳性的结果。”刘强教授认为，“在临床上，我们会根据患者的基础状况、耐受性、药物副作用以及可及性等等因素进行综合评估，为患者提供更好的治疗选择。”

参考文献：

[1]Huppert LA, Gumusay O, Idossa D, et al.Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023 Mar 20.

责任编辑：Sheep

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