前言
专家简介
王树森 教授
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
CDK4/6抑制剂研究发展迅速，突破与困局共存
有研究表明，15%的乳腺癌CDK4/6基因有扩增，使CDK4/6蛋白过度表达，从而导致细胞增殖失控。所以，关于CDK4/6抑制剂的研究吸引了无数学者、医药研究者。研究结果也不负众望，多项研究表明CDK4/6抑制剂可以使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者获益。无论是一线还是后线应用均能改善患者无进展生存期（PFS），甚至提高总生存（OS）。
早期CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中开展的相关研究结果不如人意，但幸运的是，MonarchE研究显示出非常好的结果。该研究主要终点为无侵袭性疾病生存率（iDFS），次要终点包括高Ki-67（≥20%）患者的iDFS、无远处复发生存（DRFS）、OS、患者自报告结局和安全性。入组的患者分为两个队列，队列1包括：腋窝淋巴结阳性≥4个或腋窝淋巴结阳性1-3个且至少伴有以下高危特征之一：肿瘤≥5厘米或组织学3级；队列2：腋窝淋巴结阳性1-3个且临床病理特征中等风险的患者（组织学分级<3；肿瘤大小<5 厘米）和高Ki-67(≥20%）作为额外的危险特征。
该研究结果表明，阿贝西利联合内分泌治疗组与单纯内分泌治疗组，4年DRFS分别为88.4% (95%CI 86.9~89.7）和82.5% (95%CI 80.7~84.1)，iDFS分别为85.8% (95%CI 84.2 ~87.3）和79.4% (95%CI 77.5~81.1)。2年、3年、4年iDFS绝对获益差值分别为2.8%、4.8%、6.4%；2年、3年、4年DRFS绝对获益差值分别为2.5%、4.1%、5.9%，表明治疗期后仍有可能持续获益。这为HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗提供了新的有效治疗手段。
2023ASCO会议公布了NATALEE研究的阳性结果。该研究纳入5101例II-III期HR+/HER2-乳腺癌男性和绝经前或绝经后女性患者，按1:1比例随机分配接受瑞波西利+内分泌标准治疗或内分标准治疗作为辅助治疗。研究表明，中位随访时间为27.7个月，与单独使用内分泌治疗相比，联合用药组的3年iDFS事件风险降低25.2% (HR=0.748; 95%CI 0.618~0.906 P=0.0014)，三年iDFS率为90.4% vs 87.1%，绝对值获益为3.3％。
NATALEE研究较MonarchE研究有以下3个亮点：
扩大研究人群：该研究纳入了N0，III期（any N）、IIB期（any N）、IIA期N1、IIA期N0+G3，N0+G2+ki-67＞20%或基因检测高风险的患者；
降低用药剂量：NATALEE研究中，瑞波西利用药剂量为400mg QD（ABC剂量是600mg QD），用三周停一周。既保证疗效又保障患者的依从性；
延长随访时间：治疗随访3年，旨在最大限度降低复发风险。
尽管CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗在其他临床研究中呈现出阴性结果，但上述两项研究的阳性结果表明，CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌辅助强化治疗领域的重要组成部分，为乳腺癌患者的精准治疗提供了先进的理念和证据支持，其后续发展值得期待。
治疗药物降阶梯，疗效安全两不误
在“精准治疗”的概念出现以前，乳腺癌临床治疗基本是不断升阶的路径，尤其对于可能治愈的早期乳腺癌，为最大限度地延长患者生命，提高患者生活质量，医生会尝试更多治疗手段。治疗叠加或者说升阶的理念在以往的治疗中的确可以使患者受益，但随着医学的发展，“精准诊疗”概念的提出，治疗叠加理念的弊端也逐渐显现出来，也就是所谓的过度治疗。
以化疗为例，对于肿物＞1厘米的乳腺癌，辅助化疗这一治疗方式持续了20年，因为基于以往的研究，辅助化疗可使乳腺癌患者整体获益。但是随着研究的深入，逐渐发现治疗具有个体化差异。不能仅凭肿物大小，制定治疗策略，还需要考虑分子分型、神经内分泌环境、肿瘤微环境及免疫抑制等因素综合判断。
2019年ASCO会议的主题是Caring every patient, Learning from every patient，旨在强调个体化、精准化治疗。由此，“降阶治疗”的理念随之发展起来。“降阶治疗”通常是指在保证疗效的前提下，尽量减少患者用药。例如，ASCO和NCCN指南推荐根据Oncotype Dx检测结果，预测乳腺复发风险，考虑是否对患者进行化疗。OncoType DX即是我们常说的“乳腺癌21基因检测”，对预测肿瘤复发、转移、预后乃至指导治疗提供信息，其最终目的是为患者个体化治疗提供帮助。检测的复发指数（RS）越低，复发风险越低，反之亦然。
2015年发表的TAILORx研究结果显示，复发评分为10或更低的女性可以安全地跳过化疗。大约70%的ER+/HER2-乳腺癌患者，若肿瘤尚未扩散至淋巴结，在手术后不需要化疗。2022年的SABCS会议，更新了TAILORx研究数据，结果显示，针对年龄≤50岁RS 16-25的患者（ITT人群），更新分析结果显示：对于RS 11-15的患者，化疗未显示出获益；对于RS 16-20的患者，化疗显示出边际获益（marginal benefit）；对于RS 21-25的患者，化疗显示出获益。该研究对早期乳腺癌降阶治疗的临床决策有着重大的意义。
另外，对于达到pCR的乳腺癌患者，是否可以降阶治疗也在研究中。WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究显示，短期降阶T+P新辅助治疗达pCR的HER2+乳腺癌患者，可避免化疗。降阶治疗对于患者来说，是一个好的信号，这代表在保证疗效的同时，不但可以减轻患者的经济负担，还可以避免过度治疗带来的额外副作用，提高患者的生活质量。但这对医生是巨大的考验，需要医生在现有医疗资源的背景下，仔细甄别治疗人群，实现个体化治疗。
当然，乳腺癌治疗模式不能只强调降阶治，升阶与降阶同样重要。希望不久的将来，医学的发展能帮助我们实现精准诊疗，更大程度改善乳腺癌患者生存现状。
参考文献：
[1]姜秀,赵文辉.CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的研究进展.中国肿瘤. 2017;26(2):125-129.
[2]Johnston S,et al.Abemaciclib plus endocrine therapy for HR+,HER2-,node-positive,high-risk early breast cancer:results from a pre-planned monarchE overall survival interim analysis,including 4-year efficacy outcomes.Cancer Res.2023;83(4 Suppl):GS1-09.
[3]Dennis J. Slamon,et al.Abstract LBA5000.2023 ASCO.
[4]Joseph A.Sparano,GS1-05 Trial Assigning Individualized Options for Treatment(TAILORx):An Update Including 12-Year Event Rates.2022 SABCS.GS1-05.
[5]Nitz U, Gluz O, Graeser M, et al. De-escalated neoadjuvant pertuzumab plus trastuzumab therapy with or without weekly paclitaxel in HER2-positive, hormone receptor-negative, early breast cancer (WSG-ADAPT-HER2+/HR-): survival outcomes from a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(5):625-635.
责任编辑 | 花小妖
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